Studio originale: "Folate-Deficient Hypermobility Syndrome: A Proposed Mechanism and Diagnosis" · August 2022 DOI: 10.13140/RG.2.2.16826.88007/1
La sindrome da ipermobilità comporta un'eccessiva flessibilità e manifestazioni sistemiche di fragilità del tessuto connettivo. Alcuni polimorfismi genetici che coinvolgono il gene MTHFR determinano un aumento del folato sierico e un basso folato intracellulare, con conseguente carenza relativa di folato. Descriviamo le relazioni tra il metabolismo dei folati e le proteine chiave nella matrice extracellulare che possono spiegare i segni e i sintomi osservati nella sindrome da ipermobilità.
Elenco delle abbreviazioni:
hEDS: Sindrome di Ehlers-Danlos di tipo ipermobile
HSD: disturbo dello spettro di ipermobilità
MTHFR: Metilene tetraetiledrofolato reduttasi
FDHS: sindrome da ipermobilità da carenza di folati
ECM: matrice extracellulare
MMP: metalloproteinasi di matrice
UMFA: acido folico non metabolizzato
Sfondo
La sindrome da ipermobilità sta diventando un'entità meglio riconosciuta nella comunità medica, con una prevalenza suggerita del 2-57% della popolazione [1,2]. L'International Consortium of hypermobile-type Ehlers-Danlos Syndrome (hEDS) del 2017 è uno strumento di valutazione che differenzia la sindrome da ipermobilità (HS) dalla hEDS. Tuttavia, medici e pazienti hanno sollevato dubbi sul fatto che i criteri diagnostici per l'hEDS siano restrittivi per la ricerca e riducano al minimo le condizioni associate e le comorbidità correlate dei pazienti con HS.
I pazienti con HS non sono considerati in quanto hanno solo una flessibilità articolare benigna, ma possono presentare manifestazioni sistemiche di fragilità del tessuto connettivo. Le manifestazioni sistemiche comprendono dolore miofasciale, dolore articolare, scarsa cicatrizzazione delle ferite, disfunzione gastrointestinale, sindrome da tachicardia posturale ortostatica e disturbi dell'attivazione dei mastociti.
Le manifestazioni sistemiche si sovrappongono a molte caratteristiche di hEDS ma potrebbero non soddisfare tutti i criteri per la diagnosi di hEDS. Mentre i medici identificano altri sottotipi di EDS con test genetici, HS e hEDS non hanno correlati genetici noti.
HS e hEDS non sono principalmente malattie a base di collagene, con conseguente incapacità di essere identificate con test genetici. Pertanto, i medici utilizzano criteri clinici per raggiungere una diagnosi, che può essere controversa. Nella nostra clinica, abbiamo identificato un sottogruppo di pazienti affetti da HS con alti livelli sierici di folato e polimorfismi C677T o A1298C metilenetetraidrofolato (MTHFR).
Questi pazienti con HS tendono ad avere sintomi sistemici più significativi. Per identificare una relazione tra folato sierico anormalmente elevato e fragilità del tessuto connettivo, abbiamo identificato un percorso che porta a una ridotta attivazione della decorina, un proteoglicano necessario per l'integrità del tessuto. A causa di questo percorso correlato, proponiamo un meccanismo e una diagnosi di sindrome da ipermobilità da carenza di folati (FDHS).
Elevati livelli sierici di folati nei pazienti ipermobili Oltre a un'ampia intervista e a un esame fisico, le valutazioni di laboratorio hanno identificato un modello di valori di laboratorio anormali. Molti dei nostri pazienti sintomatici con HS hanno elevati livelli sierici di folato e livelli normali di MCV e omocisteina. Ulteriori test hanno rivelato un modello di pazienti con un polimorfismo MTHFR, con conseguente folato non metabolizzato. La correlazione tra alti livelli di folato sierico e polimorfismo MTHFR ha richiesto un'ulteriore valutazione per identificare un potenziale meccanismo metabolico per spiegare l'ipermobilità e le complicanze sistemiche associate.
Polimorfismi MTHFR
I polimorfismi MTHFR influenzano la capacità di un individuo di metabolizzare il folato nella forma biologicamente attiva di 5-MTHF . I polimorfismi riducono la funzione enzimatica al 30-80% a seconda del tipo di polimorfismo e se l'individuo è eterozigote o omozigote per uno o entrambi gli alleli polimorfici. Due dei comuni polimorfismi descritti più frequentemente in letteratura sono i polimorfismi C677T e A1298C.
L'allele C677T determina una diminuzione più grave del metabolismo dei folati rispetto all'allele A1298C. I polimorfismi omozigoti determinano una diminuzione più grave del metabolismo dei folati. Un paziente può avere polimorfismi in entrambi gli alleli, ma raramente o mai omozigote in entrambi gli alleli.
A causa della mancanza di enzimi MTHFR, il folato si accumula a livello extracellulare man mano che gli enzimi MTHFR si saturano [3]. Gli enzimi MTHFR non disponibili determinano folato sierico non metabolizzato e valori elevati di laboratorio di folato [3]. La Figura 2 descrive il metabolismo del folato attraverso la via di un carbonio
Deficit di pseudo-MTHFR.
L'integrazione di acido folico (folato sintetico) ha portato all'acido folico non metabolizzato (UMFA), che sta guadagnando interesse nella comunità di ricerca. Alti livelli di supplementazione di acido folico nei topi hanno causato una carenza di pseudo-MTHFR [4]. Nell'esperimento del modello murino, alti livelli di supplementazione di acido folico sintetico riducono la quantità di proteina MTHFR e il livello di attività dell'enzima MTHFR disponibile [4]. Pertanto, l'aggiunta impropria di acido folico sintetico alla dieta di un paziente con un polimorfismo MTHFR può causare un'ulteriore diminuzione dell'efficienza di MTHFR.
Il ruolo della decorina all'interno della matrice extracellulare
La matrice extracellulare (ECM) è vitale per la struttura cellulare e funziona come deposito di citochine e fattori di crescita. L'ECM comprende collageni, laminine, fibronectina, entactina/nidogeno, eparan solfato proteoglicani (ad esempio, perlecan) e un proteoglicano chiamato decorina. I proteoglicani sono proteine glicosilate essenziali per l'adesione cellulare e il legame del fattore di crescita. La decorina è uno di questi proteoglicani principalmente responsabile dell'integrità dei tessuti del tendine, della pelle e della cornea [5]. Prove recenti hanno scoperto che la decorina è la colla che tiene insieme l'ECM e le fibre di collagene. È vitale per legare insieme il collagene e la crescita cellulare, la differenziazione, la diffusione, la migrazione, l'adesione, la regolazione infiammatoria e la fibrillogenesi [6]. Esperimenti su modelli di topo hanno dimostrato che i topi privi del gene della decorina hanno una pelle più fragile con resistenza ridotta [7]). Il collagene era anche vagamente imballato con fibre di collagene anormali di vari diametri [7]. Tipicamente le fibrille di collagene sono disposte in parallelo; tuttavia, senza decorina l'orientamento è casuale con modelli di collagene anormali [8, 18]. Gordon et al. riportano inoltre che i topi carenti di decorina avevano tassi di rottura di Achille più elevati [8]. Si ipotizza che la diminuzione della resistenza della pelle osservata nei topi decorina knock-out sia direttamente correlata alla composizione e alla disposizione della rete di fibrille di collagene [17]. Allo stesso modo, Alshiri e Palmer riportano una maggiore elasticità del complesso del tendine di Achille e del gastrocnemio medio in quelli con HS [9]
Il folato è necessario per l'attivazione delle endopeptidasi della decorina
Le endopeptidasi modificano la struttura e la composizione dell'ECM.
Le endopeptidasi chiamate metalloproteinasi della matrice (MMP), in particolare MMP-2 e MMP-3, attivano la decorina [10,5]. L'attivazione avviene attraverso il processo di proteolisi e scissione della decorina in sette frammenti attivi [10, 11, 5]. Durante la proteolisi, le MMP rilasciano frammenti bioattivi, fattori di crescita, citochine, chemochine, molecole di adesione e proteoglicani della superficie cellulare [11, 5]. Le MMP sono anche cruciali nella guarigione delle ferite, nel rimodellamento dei tessuti e nell'angiogenesi. Il folato modula la trascrizione di MMP tramite la metilazione del promotore attraverso cambiamenti epigenetici [12]. In generale, la metilazione del DNA è essenziale per regolare l'espressione dei geni in tutto il corpo. Un esperimento che ha studiato il recupero del midollo spinale nei topi ha scoperto che l'integrazione di folati nella dieta ha causato livelli più elevati di metilazione in specifici geni del sistema nervoso centrale. Rilevante per la discussione sull'HS è il gene che codifica per l'espressione di MMP-2 [12]). Nella metilazione dei geni che codificano per MMP-2, l'espressione di quei geni diminuisce (Figura 3). Di conseguenza, in quelli con elevati livelli sierici di folati, la quantità di MMP-2 disponibile all'interno dell'ECM corporeo è ridotta [12]. Ipotizziamo che livelli elevati di folati non metabolizzati causino una diminuzione della trascrizione di MMP-2.
Decorin non è attivato quando MMP-2 non è presente. Senza decorina, il collagene diventa più debolmente associato e si verifica una mancanza di adesione tra il collagene e l'ECM. Meccanicamente, questo si presenta in
Pazienti con HS come articolazioni instabili e pelle iperestensibile, simili alle caratteristiche del deficit di decorina i topi.
hEDS, decorina e dolore miofasciale secondario alla fibrosi
Nella nostra clinica, i pazienti affetti da HS presentano disturbi sintomatici di dolore miofasciale. Abbiamo scoperto che questi pazienti con HS hanno un aumento della fibrosi fasciale sintomatica rilevata all'ecografia. Proponiamo che anche la mancanza di decorina attiva svolga un ruolo nello sviluppo di aderenze, fibrosi e cicatrici ipertrofiche nei pazienti con hEDS.
TGF-Beta è una citochina necessaria per la crescita del tessuto fibrotico e chemiotattica per i fibroblasti che ne stimolano la proliferazione [13]. I fibroblasti sintetizzano il collagene all'interno della MEC [14]. Il TGF-Beta stimola e inibisce diversi aspetti dell'ECM, contribuendo alla riparazione delle ferite e alla fibrosi per la guarigione delle ferite (Brandon). La secrezione persistente a lungo termine di TGF-Beta causa un'eccessiva fibrosi (13, 14). Prove crescenti hanno dimostrato l'importanza della decorina nella regolazione della regolazione della citochina TGF-Beta che avviene attraverso il legame della decorina attiva al recettore TGF-Beta [15]. La ricerca ha anche dimostrato l'uso della decorina nella modulazione del TGF-Beta e della fibrosi nella malattia renale sperimentale [16]. Järvinen e Ruoslahti hanno descritto il ruolo della decorina come anti-infiammatorio e i topi KO senza decorina sono usati come modelli pro-infiammatori e pro-fibrotici[21].
Sono stati proposti due meccanismi di regolazione. Il primo suggerisce che nel legare la decorina al recettore, il TGF-Beta è down-regolato, prevenendo lo sviluppo di un'eccessiva fibrosi [15]. Altro
Il meccanismo descrive la decorina come intrappolante TGF-beta all'interno dell'ECM prima dell'interazione con il suo recettore [22].
La decorina interagisce direttamente con i fibroblasti ed è stato dimostrato che i fibroblasti trattati con decorina avevano livelli significativamente più bassi di TGF-Beta [6]. Infine, Miura et al. hanno dimostrato che la decorina lega e regola in modo specifico anche la miostatina, un sottoinsieme della famiglia del TGF-beta [19]. La miostatina è responsabile dell'inibizione della differenziazione dei mioblasti e la sovraregolazione della miostatina è stata associata all'atrofia muscolare [20]. Il ruolo della decorina nella modulazione della fibrosi è stato recentemente riconosciuto e la ricerca in corso per terapie farmaceutiche con decorina è attualmente oggetto di indagine [21].
Sindrome da ipermobilità da carenza di folati
Discussione
Suggeriamo che i polimorfismi MTHFR possono essere sospettati quando sono presenti livelli elevati di folato sierico nei pazienti con HS. I polimorfismi di MTHFR determinano livelli sierici elevati di folato non metabolizzato che portano a una carenza di folato intracellulare. La successiva carenza di folati è in ultima analisi responsabile della diminuzione della decorina attiva e dell'instabilità dell'ECM. L'instabilità dell'ECM può essere associata a dolore miofasciale, lassità di tendini e legamenti e instabilità articolare. La decorina inattiva può anche essere correlata a manifestazioni infiammatorie sistemiche di ipermobilità, come POTS e disturbi dell'attivazione dei mastociti; tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche. I livelli sierici di folato devono essere controllati durante la valutazione di un paziente con sindrome da ipermobilità. Se i livelli di folato sono elevati, il medico deve considerare che il paziente può avere folato sierico non metabolizzato e test per un polimorfismo MTHFR. Se confermato, il piano di trattamento dovrebbe prendere in considerazione l'integrazione con una dose appropriata di folato metilato. Oltre a identificare le ragioni genetiche per alti livelli di folato sierico secondari a scarso metabolismo del folato, i medici potrebbero prendere in considerazione un'ulteriore analisi dell'assunzione di acido folico sintetico per ripristinare l'equilibrio delle vie di metilazione native, portando a un'ulteriore attivazione della decorina.
Mentre l'importanza dell'integrazione di folati per prevenire i difetti del tubo neurale è ben studiata, è necessario dedicare ulteriori ricerche all'importanza del metabolismo dei folati nel contesto dei disturbi dell'ECM.
La sindrome da ipermobilità, in particolare hEDS, segue una tendenza verso uno scarso metabolismo dei folati e fragilità del tessuto connettivo. Inoltre, la ricerca dovrebbe essere dedicata alla valutazione del ruolo della metilazione della vitamina B12 nei disturbi del tessuto connettivo. Infine, è stato difficile identificare i meccanismi ei correlati genetici dell'HS.
Sulla base di osservazioni cliniche e correlazione con percorsi metabolici noti e test genetici, proponiamo una nuova diagnosi di sindrome da ipermobilità da carenza di folato (FDHS). Specificare un sottotipo carente di folati consentirà ai medici di identificare un sottoinsieme di disturbi dello spettro dell'ipermobilità e iniziare il trattamento con l'integrazione vitaminica che potrebbe rivelarsi utile. La ricerca può quindi essere ulteriormente indirizzata verso questo particolare sottotipo.