Ottobre 2014
fonte:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4165658/
Quesito: Se la "non-dipping" - la perdita del calo fisiologico notturno della pressione sanguigna - tra i pazienti con sindrome da tachicardia posturale (POTS) è secondaria alla neuropatia autonomica, uno stato iperadrenergico o altri fattori da determinare.
In 51 pazienti con POTS (44 femmine), abbiamo analizzato retrospettivamente registrazioni della pressione arteriosa ambulatoriale di 24 ore, indici di laboratorio della funzione autonomica, risposta di noradrenalina ortostatica, natriuresi a 24 ore e consumo di ossigeno a picco di esercizio. Non immergendo (<10% calo diurno della pressione sistolica) è stato rilevato nel 55% (n = 28). Dippers e non-dippers non differivano in: 1) caratteristiche basali incluso profilo demografico e clinico, durata del sonno, pressione arteriosa diurna, natriuresi 24 ore e consumo di ossigeno di picco; 2) gravità dei deficit autonomici di laboratorio (sudomotoria, cardiovagal e adrenergico); 3) frequenza di neuropatia autonomica (7/23 vs 8/28, P = 0,885); 4) frequenza cardiaca supina a riposo (75,3 ± 14,0 bpm vs 74,0 ± 13,8 bpm, P = 0,532); o 5) livello di norepinefrina plasmatica supina (250,0 ± 94,9 pg / ml vs 207,0 ± 86,8 pg / ml, P = 0,08). Tuttavia, i dippers differivano significativamente dai non-dipper in quanto avevano un incremento ortostatico della frequenza cardiaca significativamente maggiore (43 ± 16 bpm vs 35 ± 10 bpm, p = 0.007) e un aumento significativamente maggiore della noradrenalina plasmatica (293 ± 136.6 pg / ml vs 209 ± 91,1 pg / ml, P = 0,028). I nostri dati indicano che nei pazienti con POTs, un profilo di pressione sanguigna non immergente è associato a una ridotta reattività ortostatica simpatica non rappresentata dalla neuropatia autonomica.
INTRODUZIONE
La sindrome da tachicardia posturale (POTS) è una patologia di intolleranza ortostatica senza evidenza di ipotensione ortostatica (OH) caratterizzata da sintomi di ipoperfusione cerebrale e attivazione simpatica associata ad eccessiva tachicardia quando si assume una postura eretta (Schondorf et al., 1993). L'eziologia rimane sconosciuta ma è probabilmente eterogenea. Meccanismi patofisiologici putativi includono uno stato iperadrenergico (Jacob et al., 1997; Schondorf et al., 1993), denervazione adrenergica periferica (Jacob et al., 2000), ipovolemia (Jacob et al., 1997); pooling venoso (Schondorf et al., 1993); decondizionamento (Masuki et al., 2007); e possibile disregolazione autonomica centrale (Novak et al., 1998). Un'attenuazione del calo fisiologico della pressione arteriosa (BP) durante la notte (cioè senza immersione), è stata recentemente riconosciuta in un sottogruppo di pazienti con POTS (Sato et al., 2009). La rilevanza clinica di questo risultato in POTS è evidenziata dalla sua presenza comune combinata con la crescente evidenza della sua associazione con un rischio più elevato di danno agli organi terminali tra entrambi normotesi (Kohara et al., 1995; Kurpesa et al., 2002; Sherwood et al., 2002; Sica, 1999) e individui ipertesi (Cuspidi et al., 2004; Ohkubo et al., 1997). I meccanismi di non immersione nei POTS sono scarsamente comprensibili e resta da stabilire una possibile associazione con compromissione autonomica sottostante, stato iperadrenergico e altri fattori. Gli obiettivi di questo studio erano di valutare la frequenza e i potenziali meccanismi autonomi della non immersione nei POTS. Abbiamo ipotizzato che la perdita di BP notturna nei POTS si riferisca alla denervazione autonomica, come osservato nei pazienti con neuropatia diabetica autonoma precoce (Jermendy et al., 1996; Spallone et al., 1996) o in uno stato iperadrenergico. Abbiamo ipotizzato che se i meccanismi autonomici mediano la non-immersione nei POTS, la valutazione autonomica diurna sarebbe predittiva della presenza di una caduta di pressione sanguigna notturna tra i pazienti con POTS, come riportato nella neuropatia diabetica autonomica (Spallone et al., 1996).
METODI
I partecipanti Dopo l'approvazione del comitato di revisione istituzionale, abbiamo identificato un totale di 51 pazienti consecutivi con POTS visitati presso la Mayo Clinic di Rochester, MN, dal 2006 al 2009. Tutti erano stati sottoposti a una valutazione standard che comprendeva registrazioni ambulatoriali 24 ore su 24 e test completamente autonomi. Ampia valutazione cardiologica tra cui l'elettrocardiogramma, il monitoraggio Holter e l'ecocardiogramma hanno rivelato un'assenza di aritmie cardiache specifiche o cardiopatia strutturale. I pazienti erano esclusi se (1) avevano un'altra causa di insuccesso autonomo; (2) prendevano farmaci che interferivano con la funzione autonomica che non potevano essere sospesi prima del test; o (3) aveva una malattia concomitante che poteva influenzare la funzione autonoma come l'ipertensione, l'anemia grave, la malattia renale o epatica e il feocromocitoma. La prospettica raccolta di dati standardizzata dell'intera popolazione di pazienti che si presentava alla stessa clinica durante un intervallo di tempo definito ha massimizzato l'accuratezza dei dati e ha minimizzato i bias di selezione. Per evitare la variabilità tra valutatori e l'errore di valutazione durante il processo di revisione della carta retrospettiva, è stato utilizzato un singolo abstract di dati cieco allo stato di immersione. L'uso di definizioni standard ha garantito l'affidabilità dell'astrazione dei dati. Tra le variabili cliniche, la fatica è stata definita come mancanza di energia fisica che interferisce con la funzione. Disturbi del sonno sono stati definiti come difficoltà ad addormentarsi o rimanere addormentati che richiedeva l'uso di ausili per il sonno o la necessità di sonnellini diurni.
misure circadiane ed emodinamiche Un monitor BP ambulatorio di 24 ore (SpaceLabs Medical Inc., California, USA) è stato collocato come precedentemente riportato (Metoki et al., 2010). Il polsino era attaccato al braccio non dominante. Le registrazioni sono state ottenute ogni 15 minuti durante il giorno e ogni 30 minuti durante la notte per un periodo di 24 ore. Il paziente è stato mandato a casa con le istruzioni per tenere il braccio immobile al momento delle misurazioni, tenere un diario delle attività quotidiane e la qualità del riposo notturno. Il periodo notturno è stato definito come l'intervallo tra l'inizio della coricarsi (considerato come insorgenza del sonno) e il risveglio mattutino in base ai diari del paziente e non in un periodo notturno predefinito. Il numero di ore tra l'inizio della coricarsi e il risveglio mattutino, come documentato sui diari dei pazienti, è stato utilizzato per quantificare la durata del sonno. Nessun partecipante era un turnista o era impegnato in attività che potrebbero portare ad un ritmo circadiano invertito. I partecipanti con una PA media diurna inferiore o uguale a 135/85 mmHg sono stati considerati normotesi. L'entità di immersione è stata espressa come percentuale di calo della pressione sanguigna sistolica notturna (PA) calcolata come segue: diminuzione della pressione sistolica notturna (%) = (pressione sistolica media diurna - pressione sistolica media notturna) × 100 / pressione sistolica media giornaliera . Una definizione standard di stato di immersione è stata utilizzata come segue. Gli individui che mostravano una riduzione minima del 10% della pressione sistolica erano classificati come "dipper" e individui con una riduzione inferiore al 10% erano classificati come "non-dippers" (Hoshide et al., 2003).
Test di funzioni autonome I test autonomi standardizzati di routine nella pratica clinica sono stati eseguiti come descritto in precedenza (Basso, 2003). Sono stati utilizzati test autonomi per valutare la gravità e la distribuzione dei deficit sudomotorio, cardiovagale e adrenergico (Low, 1993). La funzione del Sudomotorio è stata valutata mediante test quantitativo sudomotor axon reflex (QSART) e, quando disponibile, test termoregolatorio su sudore (TST). QSART, misurato in siti standard prossimale e distale, è stato utilizzato per valutare l'integrità dell'assone simpatico postgangliare suadotor e il modello di coinvolgimento (ad esempio dipendente dalla lunghezza) (Basso, 2003). TST ha valutato l'integrità delle vie sudomotorie sia centrali che periferiche coinvolte nella risposta termoregolazione ai cambiamenti della temperatura ambientale (Fealey et al., 1989). La funzione cardiovagale è stata valutata con le risposte della frequenza cardiaca battito-battito alla respirazione profonda e la manovra di Valsalva (aritmia sinusale respiratoria, rapporto valsalva e sensibilità baroriflastica cardiovagale). La funzione adrenergica è stata valutata con le risposte di pressione sanguigna battito-battito alla manovra di Valsalva (ritardo della fase II della vasocostrizione riflessa in risposta all'impedimento del ritorno venoso, tempo di recupero della pressione di fase IV dopo che l'impedimento è stato rilasciato e sensibilità del baroriflesso adrenergico), battito registrazione della pressione arteriosa al battito del tilt test (HUT) e livelli di norepinefrina sierica (NE) (supina e in piedi) (Bassa, 1993).
Punteggio di autonomia autonoma composito (CASS) Il CASS è una misura ben validata di gravità e distribuzione dell'insufficienza autonomica che è stata derivata dallo schermo del riflesso autonomo (QSART, risposta della frequenza cardiaca alla respirazione profonda, manovra di Valsalva e inclinazione all'header) (Low, 1993). Le prove complessive di laboratorio di insufficienza autonomica (CASS totale) sono valutate come segue: 0, assente; 1-3 lieve e limitata nella distribuzione; 4-6 moderato; e 7-10 fallimento grave e diffuso. Il totale della CASS è diviso in tre punteggi: CASS sudomotor (range, 0-3), CASS cardiovagal (range, 0-3) e CASS adrenergic (range, 0-4). Ogni punteggio è stato normalizzato per età e sesso (Low et al., 1997).
Baroreflex Sensitivity (BRS) Abbiamo utilizzato indici convalidati di BRS cardiovagali e adrenergici derivati dalla manovra di Valsalva. BRS Cardiovagale è stato espresso come la pendenza della regressione del periodo cardiaco rispetto alla PA sistolica durante la fase II della manovra di Valsalva (Schrezenmaier et al., 2007; Vogel et al., 2005). Il tempo di recupero della pressione (PRT) è stato definito come tempo in secondi dalla valle della fase III fino a quando la pressione sistolica è ritornata alla linea di base durante la fase IV della manovra di Valsalva (Vogel et al., 2005). Il BRS Adrenergico è stato definito come il decremento della pressione sistolica associato alla fase II e alla fase III divisi dal PRT sulla manovra di Valsalva come precedentemente descritto (Schrezenmaier et al., 2007).
Classificazione fenotipica È diventato sempre più comune classificare i pazienti con POTS sulla base di risultati sui test di funzionalità autonomica che suggerirebbero la presenza di uno specifico pathomechanism sottostante. I due fenotipi più comunemente accettati, neuropatico e iperadrenerico, sono stati ben definiti. Al fine di esplorare un'associazione tra immersione e fenotipo POTS, abbiamo anche definito i seguenti fenotipi POTS: Il POTS iperadrenergico è stato definito dalla concentrazione sierica di noradrenalina (NE) sierica ≥600 pg / ml e un aumento ortostatico della pressione sistolica ≥ 10 mmHg. I POT neuropatici hanno richiesto almeno una prova di denervazione simpatica sui test di funzionalità autonomica come segue: 1) anidrosi termoregolatoria di entrambe le estremità inferiori che coinvolgono i piedi; 2) Volume del piede QSART <2,5 percentile o meno di un terzo del valore della gamba distale; o 3) assente tardiva fase II o tempo di recupero della pressione> 6 secondi sulla manovra di Valsalva.
Test di laboratorio L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di catecolamina da supino a in piedi è stato misurato per valutare la reattività adrenergica ortostatica. L'assunzione di sale e di liquidi è stata stimata con l'escrezione di sodio nelle urine nelle 24 ore e il volume delle urine. Il consumo di ossigeno durante l'esercizio fisico [picco del VO2% previsto] è stato utilizzato per valutare la capacità di esercizio e il condizionamento fisico. Tutti i test sono stati ottenuti utilizzando protocolli di laboratorio clinici standard (Mayo Clinic Rochester, MN).
Analisi statistica I dati sono stati analizzati utilizzando la versione 10 di JMP. Sono state confrontate variabili continue e categoriali tra dipper e non-dipper. I valori sono stati espressi come media ± deviazione standard e percentuali. I valori medi sono stati confrontati tra i gruppi utilizzando il test non parametrico di Mann-Whitney. I valori di proporzione sono stati confrontati tra i gruppi utilizzando il test chi quadrato. Data la natura esplorativa dei test statistici in questo studio, P <0,05 è stato considerato significativo senza correzione per confronti multipli (O'Brien, 1983). L'analisi di regressione tra i parametri cardiovascolari selezionati è stata eseguita utilizzando la correlazione di Pearson e modelli multivariati, ove appropriato.
RISULTATI
Abbiamo studiato 51 pazienti normotesi con POTS (44 donne e 7 uomini). L'età media era di 29,0 ± 8,0 anni e l'IMC medio, 23,8 ± 4,2 kg / m2. Ventinove (57%) pazienti avevano evidenze di laboratorio di deficit autonomici che erano generalmente lievi (CASS totale di tutti i pazienti, 0,9 ± 1,2) e coinvolgevano funzioni sudomotorie, adrenergiche o cardiovagali in diverse combinazioni tra pazienti. Quindici (29%) avevano prove di laboratorio di denervazione simpatica coerenti con POTS neuropatico. In 10 (20%) di 49 pazienti, il profilo di catecolammina ortostatica era coerente con i vasi iperadrenergici. Ventotto (55%) pazienti avevano un profilo di BP non-immersione. La magnitudo della PA sistolica notturna diminuisce rispetto alla pressione sistolica diurna nei non-dippers di circa la metà di quella osservata nei dippers (6.1 ± 3.8% vs 13.9 ± 3.3%; P <0.001).
Caratteristiche cliniche Dipper e non-dipper erano equilibrati in modo uniforme su tutte le caratteristiche demografiche e cliniche, tra cui affaticamento, disturbi del sonno, durata del sonno e "attività" durante il giorno, come misurato dalla registrazione del diario. La pressione arteriosa media diurna e la frequenza cardiaca erano comparabili tra i gruppi
Test delle funzioni autonome, monitoraggio BP e dati di laboratorio Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i due gruppi in termini di deficit autonomo. Dipper e non-dipper hanno mostrato analoga gravità e distribuzione dei deficit autonomi misurati dal punteggio totale CASS e dai punteggi (sudomotoria, adrenergici e cardiovagali), frequenza di recupero della pressione ritardato di fase II durante la manovra di Valsalva o tempo di recupero prolungato della fase IV dopo la manovra di Valsalva , indici di sensibilità del baroriflesso e frequenza e grado di anidrosi distale. Il consumo massimo di ossigeno durante l'esercizio, il volume delle urine nelle 24 ore e l'escrezione di sodio nelle 24 ore erano comparabili tra i gruppi.
Dipper e non-dippers hanno mostrato una frequenza cardiaca a riposo basale supina e una NE del plasma comparabili durante i test di inclinazione a testa scoperta. Tuttavia, i dippers differivano significativamente dai non-dipper in quanto avevano un maggiore incremento ortostatico della HR (43 ± 16 bpm vs 35 ± 10 bpm, P = 0,007) e un aumento NE del plasma ortostatico maggiore (293 ± 137 pg / ml vs 209 ± 91 pg / ml, P = 0.028, Tabella 3). Di conseguenza, c'è stata una tendenza verso una maggiore frequenza di POTs iperadrenergici tra i dipper. C'era un'associazione significativa tra la risposta delle HR all'inclinazione così come i livelli di NE in piedi e il grado di immersione notturna . Un modello di regressione multivariata che utilizza entrambe queste variabili ha predetto la grandezza della BP notturna immergendosi abbastanza bene (R = 0,67, p <0,0001, Figura 1). Mentre la caduta notturna nella FC non era associata alla risposta delle FC all'inclinazione dell'head-up, c'era un'associazione debole ma significativa tra la caduta notturna della pressione sanguigna e la caduta notturna nella FC. La pressione sistolica diurna correlava bene con la pressione sistolica notturna (R = 0,79, p <0,0001), ma non con la grandezza di immersione.
DISCUSSIONE
A nostra conoscenza, questa è la prima indagine sistematica che affronta l'associazione tra funzione autonomica e fenotipo di pazienti con POTS e la presenza di un profilo pressorio non immergente. I nostri risultati principali sono: 1) il non-immersione è prevalente nei POT; 2) non vi è alcuna differenza nei risultati neuropatici tra dipper e non-dipper; e 3) i dipper si distinguono dai non-dipper in quanto hanno un maggiore incremento della FC ortostatico e un maggiore aumento del NE ortostatico. Contrariamente alla nostra ipotesi iniziale, abbiamo trovato che 1) non-dippers hanno una reattività adrenergica inferiore piuttosto che un profilo iperadrenergico; e 2) che questa differenza non è spiegata da una differenza nella gravità e nella distribuzione del fallimento autonomico, in particolare nella denervazione simpatica periferica. Maggiore prevalenza di non immersione in POTS (10 su 15 pazienti) rispetto ai controlli normali (1 su 8 pazienti) e minore attività del nervo simpatico muscolare sulla microneurografia del nervo peroneo superficiale a 30 gradi di inclinazione nei non-dippers rispetto ai dippers in POTS sono stati recentemente segnalati (Sato et al., 2008; Sato et al., 2009). Queste informazioni ci hanno portato a studiare la non immersione in POTS usando un campione più ampio (n = 51) con un'estesa valutazione di laboratorio dei deficit autonomici per la quantificazione della neuropatia autonoma e degli stati iperadrenergici. Non abbiamo riscontrato differenze nella sensibilità del baroriflesso tra dippers e non-dippers in POTS. Sebbene la relazione tra BRS e pattern arterioso circadiano della pressione arteriosa non sia chiara, studi precedenti tra individui ipertesi suggeriscono una associazione scarsa o nulla (Mancia et al., 1986; Vaile et al., 1996).
Il meccanismo per una risposta adrenergica più modesta nei POT non immergenti non può essere direttamente dedotto dai nostri risultati come 1) le nostre scoperte non supportano una differenza nella gravità e nella distribuzione dell'insufficienza autonomica tra dippers e non-dippers, 2) sebbene non misurare direttamente il volume plasmatico, i markers surrogati dello stato volumetrico non differivano anche tra dipper e non-dipper e 3) i nostri studi emodinamici mostrano che tutti i nostri pazienti erano normotesi e che non vi era tendenza ad aumentare la pressione sanguigna al basale nei non-dippers . Considerando l'associazione tra caduta notturna in HR e BP, si potrebbe ipotizzare che un meccanismo centrale del SNC possa essere responsabile del fenomeno non immergente. Un ovvio meccanismo di questo tipo sarebbe un sonno più leggero o di qualità inferiore nei non-mangiatori, ma non abbiamo trovato differenze nella storia del sonno o della stanchezza per supportare quella teoria, benché polisomonogrammi formali o questionari standardizzati per disturbi del sonno, emicrania, stanchezza cronica o fibromialgia non sono stati eseguiti. Un'altra teoria che potrebbe essere dedotta dai nostri risultati sarebbe che lo stato iperadrenergico più diffuso tra i dipper durante le ore di veglia si traduce in una maggiore caduta della pressione notturna quando gli stimoli esterni sono ridotti al minimo e il corpo è a riposo. Il problema con questa teoria, tuttavia, è che spiegherebbe il normale fenomeno di immersione con uno stato iperadrenergico anormale mentre l'anormale non-immersione notturna si vedrebbe senza tali anomalie. Alla fine, il meccanismo di non immersione rimane sfuggente. Questo studio ha avuto i punti di forza di un'ampia dimensione del campione e numerosi test. Tuttavia, ha delle limitazioni. Molti meritano una menzione. Lo studio è una revisione retrospettiva e manca un gruppo di controllo. Il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa è stato eseguito solo in una occasione in ciascun soggetto e la classificazione dello stato di immersione è stata effettuata sulla base di questa singola misurazione. È stata riportata una riproducibilità limitata delle misure di immersione (Manning et al., 2000; Omboni et al., 1998) suggerendo che senza ripetere il monitoraggio, i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela. Infine, anche se non sono state trovate differenze nella natriuresi a 24 ore tra i gruppi, non abbiamo esplorato i rapporti di natriuresis giorno per notte. La compromissione della capacità di espellere il sodio durante il giorno è stata proposta come un fattore determinante del ritmo circadiano della pressione sanguigna (Burnier et al., 2007).
PROSPETTIVE I nostri risultati confermano che la non-immersione è prevalente nei POT, e suggeriscono che una minore reattività adrenergica e non denervazione simpatica periferica o uno stato iperadrenergico si riferisce al non-immersione tra i pazienti con POTS. Considerando il risparmio adrenergico periferico e la concordanza della BP notturna e delle FC, i futuri studi sull'eziologia del non-immersione nei POTS potrebbero esplorare meccanismi centrali autonomi o neuroumorali.
Punti chiave -Un calo fisiologico notturno della pressione sanguigna (immersione) è spesso assente in POTS -Non vi è alcuna differenza nei deficit autonomi tra dippers e non-dippers -I non-dipper hanno una reattività adrenergica inferiore piuttosto che un profilo iperadrenergico
RINGRAZIAMENTI Questa indagine è stata sostenuta in parte da National Institutes of Health [NS 32352 Progetto Programma Disordini Autonomici, K23NS075141, NS 44233 Patogenesi e Diagnosi di Atrofia Multipla, U54 NS065736 Consorzio Clinico Malattie Rare Autonomiche e], Mayo CTSA [UL1 TR000135], Ricerca NIH Borsa di formazione con premio Ruth L. Kirschstein National Research Service T32 HD07447 e fondi Mayo. Il Consorzio delle Malattie Autonomiche fa parte della Rete di Ricerca Clinica per le Malattie Rare NIH (RDCRN). Il finanziamento e / o il supporto programmatico per questo progetto è stato fornito da U54 NS065736 dall'Istituto Nazionale Malattie Neurologiche e Stroke (NINDS) e dall'Ufficio NIH di Ricerca sulle Malattie Rare (ORDR). Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali dell'Istituto nazionale di disturbi neurologici e ictus o del National Institutes of Health.