Prima pubblicazione Agosto 2019
L'aver osservato che la disfunzione e la patologia delle piccole fibre nervose si verificano in pazienti con sindrome fibromialgia (FMS) ha profondamente cambiato il punto di vista di medici, scienziati e pazienti su questa condizione di dolore cronico. Da allora, diversi studi hanno confermato che la compromissione delle piccole fibre è presente nel 30-70% dei pazienti con FMS e può contribuire al dolore da fibromialgia.
Le fibre nervose mielinizzate e non mielinizzate sottili (cioè le fibre A-delta e C) sono state studiate funzionalmente, elettrofisiologicamente e morfologicamente nella pellE e cornea . Differenti modelli di compromissione delle piccole fibre possono caratterizzare sottotipi distinti di FMS ed è stato ipotizzato che i pazienti con un coinvolgimento più esteso delle piccole fibre possano rispondere in modo diverso al trattamento. Tuttavia, poiché tutti gli studi precedenti hanno valutato un numero limitato di pazienti con FMS, l'analisi dei singoli sottogruppi non è stata possibile. Inoltre, la struttura e la funzione dei nervi sono state studiate utilizzando diversi metodi, limitando il confronto e il raggruppamento dei dati. Per comprendere meglio i complessi patomeccanismi sottostanti del danno alle fibre nervose piccole e le sue conseguenze, abbiamo eseguito una caratterizzazione completa della funzione e della struttura delle fibre nervose piccole in una vasta coorte di pazienti con FMS. Abbiamo ipotizzato che avremmo identificato i sottogruppi di pazienti in relazione all'estensione e al modello del danno alle fibre nervose piccole.
Qui descriviamo i risultati della fenotipizzazione dettagliata in un folto gruppo di donne con FMS in un singolo centro applicando un set completo di 5 test su piccole fibre per la caratterizzazione multidimensionale: morfometria e microneurografia delle terminazioni delle fibre nervose periferiche e valutazione psicofisica ed elettrofisiologica. Riportiamo modelli distinti di denervazione della pelle nei pazienti con FMS e mostriamo uno spettro da una riduzione normale a una generalizzata delle fibre nervose intraepidermiche, che riflette la gravità della fibromialgia.
Pazienti e metodi
Assunzione di pazienti e controlli
Da settembre 2014 a dicembre 2017, abbiamo selezionato 382 pazienti potenzialmente idonei e arruolato 117 donne con FMS (età mediana = 52 anni, intervallo = 22–75 anni) presso il Dipartimento di Neurologia, Università di Würzburg, Germania. I pazienti ci hanno contattato direttamente e tramite organizzazioni di pazienti provenienti da tutta la Germania. I criteri di inclusione erano di età ≥18 anni e una diagnosi di FMS secondo i criteri attuali (Tabella Supplementare 1) . I criteri di esclusione erano i seguenti: dolore di altra origine indistinguibile da FMS, polineuropatia, epilessia, infezione attuale, reumatico o autoimmune rilevante malattia valutata prima dell'inclusione dello studio da parte di un reumatologo, tumore maligno negli ultimi 5 anni, grave disturbo psichiatrico che attualmente richiede trattamento, richieste di risarcimento in sospeso, uso improprio di droghe o alcol, malattie degli occhi o operazioni, uso regolare di lenti a contatto rigide, pacemaker cardiaco, diabete mellito , insufficienza renale e disfunzione tiroidea non trattata. Da agosto 2018 a maggio 2019, abbiamo arruolato altre 11 pazienti di sesso femminile con disturbo depressivo maggiore (MD) secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali ‐ IV diagnosticato da 2 psichiatri (SU, BW) e dolore cronico diffuso (MD ‐ P ), cioè dolore per ≥3 mesi in più regioni del corpo (età mediana = 52 anni, intervallo = 43–58 anni) dal Dipartimento di Psichiatria, Psicosomatica e Psicoterapia, Università di Würzburg, Germania, come controllo delle malattie.
I dati sulla pelle e l'innervazione corneale, la profilazione sensoriale e la valutazione elettrofisiologica sono stati confrontati con i valori di riferimento normativi del nostro laboratorio (vedere la descrizione in una sezione successiva). I dati della microneurografia sono stati confrontati con quelli dei controlli sani reclutati nel nostro dipartimento e dei dati storici di donne in buona salute dallo stesso esaminatore (J.S.). Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico della Facoltà di medicina dell'Università di Würzburg (n. 121/14) e tutti i partecipanti allo studio hanno dato un consenso informato scritto.
Esame clinico, test di laboratorio e studi di conduzione nervosa
Tutti i pazienti hanno subito un colloquio medico dettagliato e un esame neurologico completo. Tutti i pazienti sono stati inoltre valutati con la versione tedesca del Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI; richiamo 24 ore) Graded Chronic Pain Scale (GCPS; richiamo 6 mesi), e Pain Catastrophizing Scale (PCS). studiare i sintomi della FMS, è stato applicato il questionario sull'impatto della fibromialgia (FIQ) . Tutti i pazienti sono stati intervistati con “Allgemeine Depressionsskala” (ADS) per sintomi depressivi. I pazienti con FMS hanno inoltre completato l'inventario dello stato d'ansia (STAI-S, STAI-T ). L'intensità del dolore è stata riportata su un valore numerico di 11 punti. scala di valutazione con 0 = nessun dolore e 10 = peggior dolore. Sono stati eseguiti test di laboratorio (inclusi emocromo, test di funzionalità renale ed epatica, ormone stimolante la tiroide [TSH], vitamina B12, HbA1c e test di tolleranza al glucosio orale [OGTT]) per escludere eziologie alternative della patologia delle piccole fibre nervose nei pazienti con FMS. Per escludere la neuropatia delle fibre di grandi dimensioni, tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione elettrofisiologica del nervo surale e tibiale destro.
Biopsia neurologica di cute
Per determinare la densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), sono state ottenute 24 biopsie da punch cutaneo da 6 mm dalla parte inferiore destra e dalla parte superiore della coscia di tutti i pazienti FMS, biopsie da punch cutaneo da 25 e 3 mm nel gruppo di controllo della malattia MD-P. Per visualizzare le fibre nervose intraepidermiche, abbiamo immunoreato sezioni cutanee da 40 μm con anticorpi contro il prodotto del gene-proteina marcatore pan-assonale (PGP) 9.5 (516-3344, 1: 1.000; Zytomed, Berlino, Germania); Cy3 è stato usato come anticorpo secondario fluorescente (1: 100; Dianova, Amburgo, Germania). La IENFD è stata determinata come parte della valutazione di routine delle biopsie cutanee nel nostro dipartimento dallo stesso investigatore accecato dall'allocazione del gruppo di soggetti. Sono stati utilizzati un microscopio a fluorescenza (Axiophot 2, Zeiss, Oberkochen, Germania) dotato di una fotocamera AxioCam MRm (Zeiss) e software SPOT (Diagnostic Instruments, Sterling Heights, MI). I dati sono stati confrontati con i valori normativi nel nostro laboratorio su 120 controlli femminili sani (età mediana = 50 anni, intervallo = 20–84 anni) nelle biopsie cutanee ottenute dalla parte inferiore della gamba (n = 106) e dalla parte superiore della coscia (n = 98).
Microscopia confocale corneale
La microscopia confocale corneale (CCM) è stata eseguita secondo un protocollo stabilito in tutti i pazienti. I pazienti sono stati prima sottoposti a un esame con lampada a fessura per escludere patologie corneali. È stato effettuato un test di Schirmer (Haag-Streit UK, Harlow, Essex, UK) per valutare la xeroftalmia. Entrambi gli occhi sono stati anestetizzati con collirio Conjuncain EDO (Bausch & Lomb, Berlino, Germania) contenente 0,4% di ossibuprocaina cloridrato. Una goccia di Corneregel EDO (Bausch & Lomb) è stata applicata sulla punta dell'obiettivo e una su ciascun occhio, e un TomoCap sterile (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germania) è stato montato sulla punta dell'obiettivo. Il modulo di cornea di Heidelberg Retina di Rostock Cornea (Heidelberg Engineering) è stato utilizzato per ottenere 6 immagini centrali del plesso sub-basale per soggetto e 3 immagini per occhio sono state selezionate da un investigatore accecato per l'allocazione di gruppo. La densità delle fibre nervose corneali (NFD; no / mm2), la lunghezza delle fibre nervose (NFL; mm / mm2) e la densità dei rami nervosi (NBD; no / mm2) sono state analizzate utilizzando il software ACCMetrics (NFD, NFL) e CCMetrics (NBD) ( MA Dabbah, Imaging Science, Manchester, Regno Unito). La sensibilità corneale è stata testata usando un estesiometro di Cochet-Bonnet (Luneau Ophtalmologie, Chartres Cedex, Francia). Il gruppo di controllo era composto da 54 donne sane (età media = 50 anni, intervallo = 23-65 anni).
Test sensoriali quantitativi
Test quantitativi sensoriali (QST; Somedic, Hörby, Svezia) sono stati eseguiti sul dorso del piede destro in tutti i pazienti1 seguendo la procedura standardizzata della Rete di ricerca tedesca del dolore neuropatico.Abbiamo confrontato i risultati del QST con una banca dati normativa del nostro laboratorio costituito da 178 controlli femminili (età media = 50 anni, intervallo = 20–89 anni) e punteggi z calcolati come (valore del soggetto - valore medio dei controlli) / (deviazione standard dei controlli). I punteggi z negativi indicano una perdita di funzione e i punteggi z positivi un guadagno di funzione. Abbiamo determinato soglie di rilevamento del freddo e del calore (CDT e HDT, rispettivamente), la capacità di percepire le variazioni di temperatura (limens sensoriale termico [TSL]), le soglie di rilevamento meccanico e dolore (MDT, MPT), la sensibilità al dolore meccanico (MPS), il dolore alla pressione soglia (PPT), sensazione di calore paradossale (PHS) e soglia di rilevamento delle vibrazioni (VDT).
La funzione della fibra meccanosensibile C-tattile è stata valutata utilizzando uno stimolo tattile piacevole standardizzato come descritto in precedenza. Un pennello calibrato (Brush-05; Somedic) è stato applicato 3 volte sull'avambraccio dorsale dominante (3 cm / s, distanza di 12 cm). Il soggetto ha valutato la gradevolezza della stimolazione su una scala da ‐10 (il più sgradevole) a +10 (il più piacevole), ed è stato calcolato un valore medio di 3 pennellate. I dati dei pazienti sono stati confrontati con i valori normativi ottenuti nel nostro laboratorio da 52 controlli femminili sani (età mediana = 53 anni, intervallo = 21–73 anni).
Potenziali evocati correlati al dolore
I potenziali evocati correlati al dolore (PREP) sono stati registrati in pazienti FMS utilizzando elettrodi planari superficiali concentrici (Inomed Medizintechnik, Lubecca, Germania) e uno stimolatore DS7A (Digitimer; Welwyn Garden City, Regno Unito) 1 per la stimolazione della fibra A-delta. Abbiamo suscitato bilateralmente PREP mediante la stimolazione consecutiva della pelle dei piedi, applicando 20 impulsi tripli. L'utilizzo dei segnali Signal Software (v2‐16; Cambridge Electronic Design, Cambridge, UK) è stato registrato dall'alto Cz da un elettrodo ad ago sottocutaneo riferito a lobi auricolari collegati (A1 – A2) del sistema internazionale 10-20. Tutti i record sono stati valutati manualmente su file codificati da un investigatore accecato dall'assegnazione del soggetto; sono state determinate le latenze N1 e P1 e l'ampiezza picco-picco (PPA). I dati sono stati confrontati con i valori normativi della banca dati del nostro laboratorio di 90 controlli femminili sani (età mediana = 53 anni, intervallo = 22–82 anni).
microneurografia
La microneurografia è stata eseguita in pazienti FMS e controlli sani. Uno stimolatore isolato a corrente costante (DS7; Digitimer) è stato utilizzato per stimolare i campi recettivi cutanei con una coppia di elettrodi ad ago non isolati appoggiati sulla superficie della pelle esercitando una pressione molto delicata solo per rompere lo strato corneo. La durata dello stimolo è stata fissata a 0,3 millisecondi. I potenziali d'azione delle fibre C sono stati registrati utilizzando microelettrodi di tungsteno (diametro 200μm, impedenza 1MΩ) posti intraneuralmente nel nervo peroneale superficiale a livello della caviglia. I segnali sono stati amplificati (guadagno 10.000, larghezza di banda da 100Hz a 2kHz) con un amplificatore di impedenza ad alto ingresso isolato (NeuroAmpEx; ADInstruments, Bella Vista, Australia) e digitalizzato (NI DAQCARD ‐ 6062E; National Instruments Europe, Debrecen, Ungheria) a una frequenza di campionamento di 20kHz. La stimolazione e la registrazione sono state controllate dal software QTRAC (UCL Institute of Neurology, Londra, Regno Unito). Le risposte sono state bloccate alla linea di base e i picchi più grandi sono stati visualizzati come profilo di latenza o diagramma raster.8 La temperatura della pelle vicino al nervo peroneale superficiale è stata registrata continuamente con un termometro a infrarossi (PCE-IR10; PCE Iberica, Albacete, Spagna).
Sottoclassi di fibre C periferiche sono state identificate nei diagrammi raster dal loro profilo caratteristico di rallentamento dell'attività dipendente della velocità di conduzione (CV) quando il tasso di stimolazione è stato aumentato da 0,25 a 2Hz.29, 30 La reattività agli stimoli meccanici è stata testata usando un set calibrato di Filamenti von Frey (Optihair2; Marstock Nervtest, Schriesheim, Germania). Per identificare i sottotipi di fibre C, il CV è stato misurato dopo una pausa, mentre si stimolava a 0,25Hz, seguito da un treno di stimolazione di 2 minuti a 2Hz, come fatto in precedenza.8, 30 fibre C nocicettive (fibre di tipo ‐ 1 C) erano identificato mostrando un rallentamento costantemente progressivo del CV o blocchi di conduzione alla stimolazione a 2Hz. Queste fibre sono state ulteriormente classificate come meccanosensibili (tipo 1A), mostrando un rallentamento <1% del CV a stimolazione a 0,25Hz o meccanoinsensibili (tipo 1B), mostrando un rallentamento del CV di almeno il 2% durante la stimolazione a 0,25Hz. I seguenti parametri sono stati determinati in fibre di tipo 1A (meccanosensibili) e 1B di nervi (meccanoinsensibili) come precedentemente descritto: 8 (1) percentuale di CV che rallenta dal riposo stimolazione a 0,25Hz; (2) percentuale di rallentamento CV dopo una pausa di 3 minuti a seguito di una stimolazione di base di 0,25Hz; (3) percentuale di CV che rallenta dalla stimolazione di base di 0,25Hz alla fine di un periodo di 3 minuti di stimolazione di 2Hz; e (4) recupero di CV dopo l'interruzione di un treno di stimolazione a 2Hz registrando il tempo fino all'inversione del 50% della variazione di latenza indotta dall'attività e la percentuale di recupero a 30 secondi. Nei nocicettori di tipo 1B, attività spontanea e meccanica anche la sensibilizzazione è stata valutata. L'investigatore (J.S.) è stato accecato per quanto riguarda l'allocazione del soggetto. I dati sono stati confrontati con quelli di 13 controlli femminili sani (età media = 42 anni, intervallo = 24–61 anni).
Analisi statistica
Per l'analisi statistica, è stato utilizzato il software SPSS Statistics 24 (IBM, Ehningen, Germania). Il test U U di Mann-Whitney non parametrico è stato applicato quando i dati non erano normalmente distribuiti. È stato eseguito un test t per il confronto dei punteggi z normalmente distribuiti dei dati QST. Le correlazioni sono state calcolate utilizzando il coefficiente di correlazione di Spearman bivariato. I dati di microneurografia sono stati analizzati applicando il test t di varianza diseguale di Welch ai dati classificati; i dati di microneurografia sono stati visualizzati utilizzando Prism 8 (GraphPad Software, San Diego, CA). I dati categorici tra i gruppi sono stati confrontati usando il test χ2. Il significato statistico è stato assunto a p <0,05.
risultati
Risultati clinici e di laboratorio
La Tabella 1 supplementare fornisce i dati di base e la Tabella riepiloga i dati sul dolore e sulle caratteristiche psicologiche della coorte di pazienti. I dati individuali sull'assunzione analgesica della popolazione in studio sono forniti nella Tabella supplementare 2. La distribuzione del dolore FMS è illustrata nella Figura 1. Nessuno dei pazienti con FMS era stato diagnosticato con una malattia reumatica o autoimmune rilevante valutata da un reumatologo prima dell'inclusione nello studio.
L'esame neurologico e gli studi di conduzione nervosa erano normali in tutti i pazienti. La conta cellulare e l'analisi biochimica di routine erano normali in tutti i pazienti con FMS. Due pazienti con FMS avevano un HbA1c> 6,1% e 15 avevano un valore glicemico di 2 ore> 140mg / dl sull'OGTT. I risultati dei test sulle fibre nervose piccole di questi pazienti con FMS non differivano dai pazienti con FMS con normale metabolismo del glucosio (dati non mostrati).
I 117 pazienti con FMS hanno riportato principalmente dolore simmetrico (n = 88, 75%) e permanente con aumenti intermittenti dell'intensità del dolore (n = 91, 78%). Il carattere del dolore è stato descritto come pressante (n = 47, 40%), bruciore (n = 45, 38%), lancinante e dolore muscolare simile (n = 29, 25% per ciascuno). Novantacinque (81%) pazienti assumevano analgesici, usando 1 (n = 52, 44%), 2 (n = 34, 29%) o 3 o più farmaci (n = 9, 8%).
Quarantuno (35%) su 117 pazienti con FMS hanno riportato depressione e 11 (9%) hanno riferito ansia nella loro storia medica, 79 (68%) pazienti avevano ricevuto o stavano attualmente ricevendo una terapia psicologica, 57 (49%) pazienti hanno riportato una vita evento, e 49 (42%) pazienti hanno anche riferito che i membri della famiglia avevano dolore cronico. Abbiamo definito l'evento della vita come un'esperienza “molto positiva” o “molto negativa” che il paziente considerava soggettivamente come causalmente legata alla prima occorrenza dei sintomi della fibromialgia.
I pazienti con MD-P erano stati diagnosticati con MD per una mediana di 10 anni (da 1 mese a 50 anni) e riferivano la presenza di ulteriore dolore diffuso cronico per una mediana di 5 anni (1-44 anni). Hanno descritto dolore multiloculare, simmetrico (9 su 11 pazienti, 82%) e dolore permanente con aumenti intermittenti dell'intensità del dolore (9 su 11 pazienti, 82%). Il carattere del dolore era pressante (8 su 11 pazienti, 73%), bruciore (6 su 11 pazienti, 55%) e pugnalate (4 su 11 pazienti, 36%). Dieci su 11 (91%) pazienti erano in terapia con analgesici con 1 (7 pazienti, 64%) o 2 (3 pazienti, 27%). Tutti i pazienti con MD-P avevano ricevuto e stavano attualmente ricevendo una terapia psicologica e / o psichiatrica.
Distinti modelli di denervazione cutanea nei pazienti con FMS
IENFD distale (p <0,01) e prossimale (p <0,001) era inferiore nei pazienti con FMS rispetto ai controlli sani. Nei controlli, la IENFD distale è diminuita con l'età (coefficiente di Spearman = 0,414; p <0,001), ma non è stata trovata alcuna dipendenza dall'età per l'innervazione prossimale (Fig. 2). Nei pazienti con FMS, la IENFD distale e prossimale era indipendente dall'età. Abbiamo definito <5,4 fibre / mm (cioè 8,2 meno 2,8 fibre / mm) come patologico nella parte inferiore della gamba e <8,5 fibre / mm (ovvero 11,8 meno 3,3 fibre / mm) come patologico nella parte superiore della coscia, rispetto alla normativa valori ottenuti da 120 donne sane (media ± deviazione standard IENFD parte inferiore della gamba = 8,2 ± 2,8 fibre / mm; parte superiore della coscia = 11,8 ± 3,3 fibre / mm). Applicando questi valori di cutoff, abbiamo trovato 4 distinti sottogruppi FMS: pazienti con innervazione cutanea normale (FMS: 37%, controlli: 82%), ridotta IENFD distale (FMS: 17%, controlli: 13%), ridotta IENFD prossimale (FMS: 31%, controlli: 2%) e riduzione prossimale e distale di IENFD (FMS: 15%, controlli: 2%; χ2: p <0,001 ciascuno per il confronto tra pazienti e controlli FMS). L'innervazione della pelle distale e prossimale era normale in tutti tranne 1 paziente con MD ‐ P (mediana IENFD gamba inferiore = 6,6 ± 2,0 fibre / mm; parte superiore della coscia = 10,3 ± 3,4 fibre / mm).
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L'innervazione corneale è ridotta nei pazienti con FMS
NFD sub-basale corneale (p <0,01) e NFL (p <0,05; vedere Fig 2G, H) ma non NBD sono stati ridotti nei pazienti con FMS rispetto ai controlli sani. L'innervazione corneale dei pazienti con MD ‐ P non differiva dai controlli sani.
Disfunzione sensoriale delle fibre piccole e grandi in pazienti con FMS
C'era l'iposensibilità al caldo (soglia di rilevazione calda [WDT]; p <0,01), tattile (MDT, p <0,001) e dolorosi stimoli meccanici punteggiati (MPT, p <0,001) nei pazienti con FMS rispetto ai controlli. Al contrario, i pazienti con FMS erano più sensibili al freddo doloroso (CPT, p <0,01), alla stimolazione meccanica (MPS, p <0,001) e alla pressione contundente (PPT, p <0,001; Fig 3A). La stimolazione a pennello degli afferenti C-tattili sull'avambraccio dominante è stata percepita come da neutra a spiacevole (cioè, un punteggio riportato <1) in 26 su 117 (22%) pazienti FMS rispetto a 4 su 52 (7%) controlli sani (χ2 : p <0,05). I profili sensoriali dei pazienti con MD ‐ P non differivano dai controlli. La sensibilità corneale, misurata dall'estesiometria, non differiva tra i pazienti e i gruppi di controllo (dati non mostrati).
Le ampiezze PREP sono ridotte nei pazienti con FMS
La PPA è stata ridotta dopo la stimolazione del viso e dei piedi dei pazienti con FMS rispetto ai controlli (p <0,001 per ciascuno; vedere Fig 3B, C). Sebbene le latenze N1 e P1 non differiscano tra i gruppi dopo la stimolazione del viso, i pazienti con FMS hanno mostrato latenze più brevi N1 (p <0,01) e P1 (p <0,001) dopo la stimolazione ai piedi (vedere Fig 3D, E).
Accelerazione dipendente dall'attività, attività spontanea e sensibilizzazione meccanica dei nocicettori C in pazienti con FMS
Le registrazioni di microneurografia sono state ottenute da 27 su 29 pazienti con FMS e 13 su 14 controlli sani. I controlli sono stati studiati a Barcellona (n = 9) e Würzburg (registrazioni ottenute in 4 casi su 5). Poiché non sono state rilevate differenze nel sito, i dati sono stati raggruppati. La tabella supplementare 3 riassume le proprietà elettrofisiologiche dei nocicettori C studiati.
Nei pazienti con FMS sono state registrate 334 fibre C, di cui 177 analizzate: 96 (54%) erano nocicettori di tipo 1A meccanosensibili e 81 (46%) erano nocicettori di tipo 1B meccininsensibili. In controlli sani, sono state registrate 278 fibre C, di cui 97 analizzate: 44 (45%) erano nocicettori di tipo 1A meccanosensibili e 53 (55%) nocicettori di tipo 1B meccano-sensibili.
CV era più alto per i nocicettori di tipo 1A nel gruppo FMS rispetto ai controlli (p <0,05; Fig 4A). Sulla stimolazione a 0,25Hz, è stata registrata un'accelerazione dipendente dall'attività nei pazienti con FMS rispetto ai controlli (p <0,01; vedere Fig 4B); non sono state rilevate differenze nella percentuale di rallentamento della conduzione dopo stimolazione a 2Hz (vedere la Tabella 3 aggiuntiva). Inoltre, non sono state rilevate differenze intergruppo per il tempo fino all'inversione del 50% della variazione di latenza indotta dall'attività e della percentuale di recupero a 30 secondi nelle fibre di tipo 1A.
Quando si studiavano i nocicettori di tipo 1B, il CV era più elevato nel gruppo FMS rispetto ai controlli (p <0,01; vedere la figura 4C). I nocicettori di pazienti con FMS hanno mostrato un maggiore rallentamento della CV a stimolazione di 0,25 Hz rispetto ai controlli (p <0,001; vedere la Figura 4D); non sono state rilevate differenze nella percentuale di rallentamento a stimolazione a 2Hz rispetto ai controlli sani (vedere la Tabella 3 aggiuntiva). Non abbiamo trovato differenze tra i gruppi per il tempo di inversione del 50% della variazione di latenza indotta dall'attività e della percentuale di recupero a 30 secondi nelle fibre di tipo 1B.
L'attività spontanea era presente in 11 su 27 (40%) pazienti con FMS e in 20 su 81 (25%) fibre di tipo 1B registrate nei pazienti rispetto a 1 su 14 (7%) controlli sani e 1 su 53 (2%) tipo 1B fibre registrate nei controlli (χ2: p <0,001; vedi Fig 4E). La sensibilizzazione meccanica è stata rilevata in 5 su 27 (19%) pazienti con FMS e in 14 su 81 (17%) fibre di tipo 1B registrate in pazienti FMS rispetto a 1 su 14 (7%) e 1 su 53 (2%) tipo 1B fibre registrate nei controlli (χ2: p <0,001; vedi Fig 4F). I risultati caratteristici registrati nei pazienti con FMS durante la microneurografia sono illustrati nella Figura 5.
La denervazione cutanea generalizzata è associata a un fenotipo FMS più grave
Successivamente, abbiamo studiato se il modello di denervazione della pelle è associato a un fenotipo clinico distinto nella FMS e abbiamo stratificato i nostri pazienti secondo 4 modelli di innervazione, dettagliati nella Figura 2E (Tabella Supplementare 4).
I sottogruppi non differivano per età o durata della malattia (p> 0,05) e non è stata trovata alcuna differenza intergruppo tra i pazienti con IENFD distale o prossimale ridotto rispetto ai pazienti con IENFD normale. Il confronto dei sottogruppi ha rivelato solo differenze tra i pazienti con riduzione generalizzata delle piccole fibre e quelli con innervazione normale. I pazienti con FMS con riduzione sia prossimale che distale di IENFD avevano un carico di malattia più elevato rispetto ai pazienti con FMS con normale innervazione cutanea (Tabella Supplementare 5) con dolore alla parte bassa della schiena, fianchi e parte superiore della coscia e dolore più diffuso (vedere Fig 1B, C). Nella NPSI, questi pazienti hanno riportato dolore principalmente lancinante associato a disestesia di spilli e aghi (p <0,05 per ciascuno) con una corrente più elevata (p <0,05), media (p <0,05) e intensità del dolore massima (p <0,01) rispetto ai pazienti FMS con innervazione cutanea normale. Nel GCPS, i pazienti con una riduzione prossimale e distale di IENFD hanno riportato anche una menomazione e una disabilità marcatamente maggiori a causa del dolore durante la vita quotidiana, il lavoro e il tempo libero (p <0,05) e avevano punteggi di somma FIQ più alti (p <0,05) rispetto ai pazienti senza denervazione della pelle. Il punteggio STAI-T era più alto nel gruppo FMS con riduzione prossimale e distale in IENFD, riflettendo l'ansia come tratto (p <0,05). L'indice di massa corporea era più alto nel gruppo con riduzione sia distale che prossimale della IENFD cutanea rispetto ai pazienti con una IENFD normale (p <0,01).
Denervazione corneale Denervazione cutanea
La CCM ha dimostrato una riduzione graduale dell'innervazione corneale parallelamente alla denervazione cutanea. I pazienti con FMS con riduzione sia prossimale che distale di IENFD avevano un NFD inferiore (p <0,01) e NFL (p <0,05) rispetto ai pazienti con innervazione cutanea normale (Fig 6). I profili sensoriali QST, compresa la percezione del tocco piacevole e l'analisi dei sottogruppi della microneurografia e dei dati PREP, non hanno mostrato differenze tra i pazienti FMS con riduzione prossimale e distale di IENFD rispetto a quelli con IENFD normale (vedere la Tabella supplementare 4).
Discussione
Questo è il primo studio a indagare in modo approfondito una vasta coorte di pazienti con FMS reclutati in un singolo centro applicando 5 test per la morfologia, la funzione e le proprietà elettrofisiologiche delle piccole fibre nervose. Mostriamo una diffusa disfunzione e danno delle fibre nervose piccole nei pazienti con FMS e forniamo le prime prove che un fenotipo più grave è associato a una denervazione cutanea più estesa; i controlli delle malattie con MD ‐ P non differivano dai controlli sani. I nostri risultati sottolineano l'importanza del sistema nervoso periferico per i sintomi della FMS.
Il fatto che i pazienti con FMS con riduzione generalizzata dell'innervazione cutanea abbia avuto anche una maggiore riduzione dell'innervazione corneale indica una neurodegenerazione diffusa. Tuttavia, rimane inafferrabile il motivo per cui queste fibre nervose prossimali originate dal nervo trigemino cranico dovrebbero mostrare una degenerazione precoce. Il plesso nervoso sub-basale corneale corrisponde anatomicamente al plesso subepidermico e i profili identificati come fibre nervose con CCM rappresentano fasci di fibre nervose non mielinizzate.
Soglie elevate di percezione termica sono state riportate in piccoli sottogruppi di pazienti e controlli FMS,e il presente studio conferma l'iposensibilità calda. Come nel nostro studio precedente, mostriamo anche soglie di rilevazione meccanica elevate, nonostante la mancanza di altri indicatori per la compromissione delle fibre nervose di grandi dimensioni rilevata dalla storia, dall'esame neurologico e dagli studi sulla conduzione nervosa. L'aumento osservato delle soglie meccaniche può essere dovuto a afferenze C-tattili compromesse. Un numero più elevato di pazienti FMS ha percepito uno stimolo del tratto di pennello standardizzato da "neutro" a "spiacevole" rispetto ai soggetti di controllo, indicando disfunzione di afferenti C-tattili . Non c'è stata differenza nella percezione meccano-corneale tra i gruppi, che può riflettere una sensibilità limitata.
Come precedentemente descritto, abbiamo trovato una riduzione generalizzata di PREP PPA indicativa di ridotta eccitabilità delle fibre nervose A-delta. Noi e altri abbiamo riportato una riduzione del PPA PREP nei disturbi con compromissione delle fibre nervose piccole.Pertanto, i nostri risultati PREP supportano ulteriormente il fatto che la patologia delle puiccole fibre nei sottogruppi di pazienti con FMS non è limitata alle alterazioni morfologiche ma ha un impatto funzionale. Abbiamo anche trovato latenze N1 e P1 più brevi durante la stimolazione elettrica dei pazienti FMS ai piedi rispetto ai controlli, la cui causa rimane sfuggente. Finora, le latenze N1 e P1 sono state per lo più invariate o prolungate in pazienti con patologia delle piccole fibre.
Qui confermiamo ed estendiamo i precedenti dati di microneurografia sui cambiamenti dipendenti dall'attività nell'ipercreatività C-nocicettore CV e C-nocicettore in termini di attività spontanea e sensibilizzazione meccanica in pazienti con FMS. Forniamo anche prove di alterazioni delle fibre nervose meccanosensibili di tipo 1A dei pazienti FMS rispetto a uno studio precedente. Diverse fibre C-nocicettori dei pazienti FMS hanno mostrato un'accelerazione iniziale del CV alle basse frequenze di stimolazione. Ciò è stato descritto nelle fibre nervose di tipo 1B di animali da esperimento e interpretato come conseguenza diretta di una depolarizzazione potenziale lieve della membrana. Sebbene i meccanismi fisiopatologici rimangano poco chiari, questi risultati sottolineano l'impatto del sistema nervoso periferico sul dolore nei pazienti con FMS. Da notare, abbiamo confermato la conclusione di studi precedenti secondo cui la sensibilizzazione periferica nei pazienti con FMS sembra limitata agli stimoli meccanici mentre questi C-nocicettori patologici rimangono insensibili agli stimoli del calore, una scoperta in netto contrasto con la situazione nei pazienti con neuropatie dellepiccole fibre. Tuttavia, resta da chiarire come i risultati della microneurografia siano correlati al fenotipo clinico e al dolore dei pazienti con FMS.
Due studi recenti hanno fornito prove per sottogruppi di FMS basati sulla patologia delle piccole fibre. In una coorte che è 3 volte più grande, confermiamo che una maggiore riduzione dell'innervazione corneale è correlata al verificarsi di parestesie di spilli e aghi e a livello globale ridotta innervazione cutanea indipendentemente dall'età o dalla durata della malattia. Suggeriamo quindi che il sottogruppo con una riduzione sia della pelle che dell'innervazione corneale sia uno speciale sottogruppo FMS che merita attenzione.
Una possibile spiegazione per la denervazione della pelle e il dolore nell'FMS potrebbe essere che le fibre mancanti alleviano fisiologicamente il dolore. Come mostrato in precedenza, diminuzioni delle ampiezze A-delta sono associate a livelli di dolore più elevati nei pazienti con dolore neuropatico. È possibile che nei pazienti con FMS, diverse sottopopolazioni di fibre C siano più inclini alla degenerazione che contribuisce al dolore. Le afferenze C-tattili potrebbero essere una sottopopolazione del genere che codifica per la piacevolezza del tatto, che è stata ridotta nei pazienti con FMS rispetto ai controlli. Un'altra possibilità è l'aumento della suscettibilità dei nocicettori periferici rimanenti patologicamente alterati all'influenza dei mediatori del dolore locali. Per quanto riguarda i pazienti FMS con innervazione e dolore della pelle normali, possiamo solo ipotizzare che l'ipereccitabilità delle fibre nervose possa precedere la degenerazione delle fibre nervose e che alcune fibre nervose i pazienti con IENFD normale possono essere ipereccitabili.
Disturbi del metabolismo del glucosio che hanno portato a una ridotta tolleranza al glucosio o al diabete mellito sono stati associati a neuropatia delle piccole fibre.Sorprendentemente, i risultati dei test su fibre piccole di 17 pazienti, che avevano un elevato HbA1c e / o elevati valori di glucosio nell'OGTT dopo l'inclusione nello studio, hanno fatto non differiscono da quelli con HbA1c e OGTT normali. Uno dei motivi potrebbe essere che la perturbazione dei livelli di glucosio era lieve e di recente insorgenza; piccoli cambiamenti nella patologia delle fibre erano stati precedentemente mostrati con un cambiamento nello stato di tolleranza al glucosio.
Il nostro studio ha alcune limitazioni. Sebbene il gruppo FMS fosse grande, la microneurografia è stata eseguita in un sottogruppo in quanto abbiamo potuto studiare solo un piccolo numero di pazienti usando questa tecnica impegnativa e che richiede tempo. Inoltre, non possiamo escludere la possibilità che la patologia della malattia possa alterare la fisiologia delle fibre nervose e che l'uso di parametri neurofisiologici per definire i sottogruppi di fibre possa includere un pregiudizio. Non abbiamo intrapreso test di funzione autonomica, ma abbiamo limitato la valutazione del potenziale disturbo autonomo ai rapporti soggettivi dei pazienti. I pazienti con MD ‐ P sono stati sottoposti solo alle misure più rilevanti della patologia delle piccole fibre tra cui QST, CCM e IENFD a causa della ridotta resistenza fisica e mentale di questi pazienti, che erano tutti sottoposti all'attuale trattamento psichiatrico. La ragione principale del piccolo gruppo MD ‐ P era che questi pazienti neurologicamente sani rifiutavano la biopsia invasiva del punch cutaneo.
Questo è il primo studio a indagare su un'ampia coorte di pazienti con FMS con 5 diversi test su piccole fibre e fornisce un valido supporto per la crescente evidenza di compromissione delle piccole fibre nervose nei sottogruppi di pazienti con FMS. Definiamo 4 diversi modelli di innervazione e mostriamo che la denervazione cutanea avanzata è associata a un fenotipo FMS più grave e al carico di sintomi parallelamente a un processo neurodegenerativo generalizzato riflesso anche dalla denervazione corneale. Questa conoscenza ha un impatto sostanziale sulla classificazione diagnostica dell'FMS e può aprire nuove strade per il trattamento mirato dell'FMS.
Riconoscimento
Lo studio è stato supportato da una sovvenzione illimitata di Else Kröner ‐ Fresenius ‐ Stiftung (N.Ü., 2014_A129; partner di collaborazione esterna, J.S.). N.Ü. è stato sostenuto dalla German Research Foundation (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG: UE171 / 5‐1).
Ringraziamo B. Broll, A. Braun, P. Dinkel, M. Herbert, C. Juranz, H. Klüpfel, D. Urlaub, J. Sauer, K. Stahl e M. Zeißner per l'assistenza tecnica esperta e l'aiuto durante il paziente reclutamento; Dr. Zeller per la fornitura di apparecchiature hardware e software PREP; e prof. Deckert e Volz per il loro aiuto nel reclutare pazienti con disturbo depressivo maggiore e dolore cronico diffuso, insieme ai loro team.
Contributi dell'autore
N.Ü. e C.S. hanno contribuito allo studio del concetto e del design :; N.Ü., D.E., J.F., S.U., B.W., D.K., A.P., N.S., A.K., J.S. e R.A.M. contribuito all'acquisizione e all'analisi dei dati; e N.Ü., D.E. e C.S hanno redatto una parte importante del testo o delle figure.