Disautonomia: una condizione dimenticata - Parte 1
Fonte studio: DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20200420
Traduzione di testo e immagini a cura di Nicole M.
Estratto e punti chiave
La disautonomia copre una gamma di condizioni cliniche con caratteristiche e prognosi diverse.
Sono classificate come sindromi riflesse, sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS), sindrome da stanchezza cronica, ipotensione ortostatica neurogena (nOH) e sindrome da ipersensibilità del seno carotideo. Le sindromi riflesse (vasovagali) non saranno discusse in questo articolo.
Le sindromi riflesse (vasovagali) sono per lo più benigne e di solito si verificano in pazienti senza un sistema nervoso autonomo intrinseco (SNA) o malattie cardiache. Pertanto, di solito vengono studiate separatamente.
Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) è il termine più attualmente utilizzato per definire la disautonomia con compromissione del sistema nervoso autonomo cardiovascolare simpatico e/o parasimpatico. Può essere idiopatica, come atrofia multisistemica o insufficienza autonomica pura, oppure secondaria a patologie sistemiche come diabete mellito, malattie neurodegenerative, morbo di Parkinson, sindromi da demenza, insufficienza renale cronica, amiloidosi e può manifestarsi anche negli anziani.
La presenza di Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) implica una maggiore gravità e una prognosi peggiore in diverse situazioni cliniche.
Il rilevamento dell'ipotensione ortostatica (OH) è un segno tardivo e significa maggiore gravità nel contesto della disautonomia, definita come ipotensione ortostatica neurogena (nOH). Deve essere differenziata dall'ipotensione dovuta a ipovolemia o farmaci, chiamata ipotensione ortostatica non neurogena (nnOH).
L'OH può derivare da cause benigne, come ipovolemia acuta e cronica o uso di vari farmaci. Tuttavia, questi farmaci possono rivelare solo quadri subclinici di disautonomia. Tutti i farmaci dei pazienti con condizioni disautonomiche devono essere rivalutati.
La diagnosi precisa della CAN e l'indagine sul coinvolgimento di altri organi o sistemi è estremamente importante nel sospetto clinico di pandisautonomia.
Nei diabetici, oltre all'età e al tempo della malattia, altri fattori sono associati a una maggiore incidenza di CAN, come scarso controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia e obesità. Tra i pazienti diabetici, il 38-44% può sviluppare disautonomia, con implicazioni prognostiche e mortalità cardiovascolare più elevata. Nelle fasi iniziali del DM, la disfunzione autonomica coinvolge il sistema parasimpatico, quindi il sistema simpatico e, successivamente, si presenta come ipotensione ortostatica.
I test Valsalva, Respiratorio e Ortostatico (30:15) sono i metodi gold standard per la diagnosi di CAN. Possono essere associati a test di variabilità RR nel dominio del tempo, e principalmente nel dominio della frequenza, per aumentare la sensibilità (protocollo dei 7 test). Questi test possono rilevare anomalie iniziali o subcliniche e valutare la gravità e la prognosi.
Il Tilt Test non dovrebbe essere il test di scelta per indagare sulla CAN in una fase iniziale, poiché rileva casi in fasi più avanzate. La risposta all'inclinazione con un pattern disautonomico (graduale calo della pressione sanguigna senza aumento della frequenza cardiaca) può suggerire la CAN.
Il trattamento dei pazienti in stadi di disautonomia da moderati ad avanzati è piuttosto complesso e spesso refrattario, richiedendo una valutazione specialistica e multidisciplinare. Non esiste una cura per la maggior parte dei tipi di disautonomia in una fase avanzata.
I pazienti NOH possono progredire con l'ipertensione supina in oltre il 50% dei casi, rappresentando una sfida terapeutica importante. Il rischio immediato e le conseguenze dell'OH dovrebbero avere la precedenza sui successivi rischi di ipertensione supina e sono tollerabili valori superiori a 160/90 mmHg. Dormire con la testa sollevata (20-30 cm), non alzarsi la notte, assumere farmaci antiipertensivi a breve durata d'azione per i casi più gravi, come losartan, captopril, clonidina o cerotti a base di nitrati, possono essere in alcuni casi necessari ed efficaci.
Misure preventive come la cura posturale; buona idratazione; maggiore assunzione di sale; uso di calze compressive e cinghie addominali; pasti porzionati; l'attività fisica controllata, principalmente seduta, sdraiata o esercizio in acqua, sono fasi importanti del trattamento.
Vari farmaci possono essere utilizzati per la nOH sintomatica, in particolare fludrocortisone, midodrina e droxidopa, quest'ultima non disponibile in Brasile. Deve essere considerato il rischio di esacerbazione o di scatenare ipertensione supina.
La Sindrome da Stanchezza Cronica rappresenta una forma di Disautonomia ed è stata rinominata come una malattia sistemica di intolleranza all'esercizio, con nuovi criteri diagnostici:
1 - Stanchezza inspiegabile, che porta a disabilità professionale per più di 6 mesi;
2 - Sentirsi male dopo l'esercizio;
3 - Sonno non ristoratore;
4 - Uno dei seguenti rilievi: deterioramento cognitivo o intolleranza ortostatica.
Diverse patologie oggi si sono evolute con l'affaticamento cronico, essendo chiamate malattie croniche associate all'affaticamento cronico.
15. La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), un'altra forma di presentazione delle sindromi disautonomiche, è caratterizzata da un aumento sostenuto della frequenza cardiaca (FC) ≥30 bpm (≥40 bpm se <20 anni) o HR ≥120 bpm, nel primo 10 minuti in posizione ortostatica o durante il tilt test, senza ipotensione ortostatica classica associata. Può verificarsi una leggera diminuzione della pressione sanguigna. I sintomi compaiono o peggiorano in posizione ortostatica, con capogiri, debolezza, pre-sincope, palpitazioni e altri sintomi sistemici comuni.
Sindromi vasovagali contro disautonomia
Le sindromi vasovagali sono situazioni cliniche diverse da
neuropatie autonome cardiovascolari, in quanto non rappresentano malattie intrinseche del Sistema Nervoso Autonomo (SNA), derivanti da meccanismi riflessi, transitori, benigni, quindi a prognosi favorevole
Disautonomia: una condizione frequente e sottodiagnosticata
Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola importanti funzioni in vari sistemi organici come i sistemi cardiovascolare, digestivo, genitale-urinario e sudomotorio. Le sue disfunzioni possono determinare diverse manifestazioni cliniche, alcune delle quali debilitanti e gravi. Diverse patologie possono compromettere il SNA e determinarne i sintomi, aumentando il rischio di sincope, cadute e maggiore mortalità cardiovascolare. A causa delle diverse manifestazioni cliniche e della scarsa dimestichezza dei professionisti, la Disautonomia è spesso sottodiagnosticata, essendo riconosciuta in stadi più avanzati, con sintomi debilitanti e invalidanti e prognosi peggiore. Con il termine neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN) si intende il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo, correlato alle funzioni cardiovascolari. Il diabete mellito (DM) rappresenta la forma più comune e studiata di CAN e funge da modello per la comprensione e lo studio di diverse altre patologie.Nella popolazione diabetica è nota come Neuropatia Autonomica Cardiovascolare Diabetica, con una prevalenza del 20% nei pazienti con DM, fino al 54% nel tipo 1 (DM1) e al 46% nel tipo 2 (DM2), tra i 40 ei 70 anni. Nei diabetici, oltre all'età e al tempo della malattia, altri fattori sono associati a un maggior rischio di CAN, come scarso controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia e obesità. Nelle fasi iniziali del DM, la disfunzione autonomica coinvolge il sistema parasimpatico, quindi il sistema simpatico e, successivamente, evolve in ipotensione ortostatica. Il sistema nervoso autonomo cardiovascolare modula la frequenza cardiaca, i volumi diastolico e sistolico, l'intervallo QT e le resistenze vascolari sistemiche. La sua compromissione è correlata all'aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare. Lo scopo di questa rassegna è di fornire informazioni rilevanti sulle diverse forme di disfunzioni autonomiche, le loro manifestazioni cliniche, le metodologie diagnostiche e terapeutiche e le implicazioni prognostiche. Sottolineiamo l'importanza della diagnosi, della sua distinzione con le sindromi riflesse vasovagali e la necessità di una maggiore diffusione delle informazioni su queste patologie, in quanto poco ricordate nella pratica clinica generale. Le sindromi vasovagali riflesse non saranno trattate in questo capitolo. In questa revisione sono state prese in considerazione varie linee guida, tra cui: Linee guida per la neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN), Dichiarazione di consenso sull'ipotensione ortostatica neurogena e l'ipertensione supina, Linee guida sulla sincope, Linee guida sulla CAN nei diabetici, Linee guida sui test cardiovascolari nella neuropatia autonomica, Dichiarazione di consenso sull'indagine di disfunzione autonomica negli studi di ricerca umana, dichiarazione di consenso sulla diagnosi e il trattamento della sindrome da tachicardia ortostatica posturale e tachicardia sinusale inappropriata e altri studi. Sono state incluse discussioni tra gli specialisti della Società brasiliana delle aritmie cardiache, considerata la mancanza di studi approfonditi sui vari argomenti trattati in questo studio.
Fisiologia del sistema nervoso autonomo
Il sistema nervoso autonomo (SNA) svolge un ruolo importante nel controllo delle funzioni viscerali attraverso le suddivisioni simpatiche e parasimpatiche. L'ANS fornisce aggiustamenti neurovegetativi per l'espressione di comportamenti motivati o risposte compensatorie a stimoli interni ed esterni al fine di promuovere il mantenimento dell'omeostasi, insieme al sistema endocrino. Il termine “sistema nervoso autonomo” fu proposto da Langley, nel 1898, in quanto la nomenclatura utilizzata fino ad allora aveva connotazioni diverse ed era imprecisa riguardo alle funzioni di questo sistema recentemente scoperte.
Per una più facile comprensione il SNA viene comunemente analizzato per le sue caratteristiche anatomiche, aspetti neurochimici e funzionali. L'organizzazione di base coinvolge due gruppi neuronali disposti in serie e collegati da una sinapsi chimica. Il secondo neurone di questa serie è completamente al di fuori del sistema nervoso centrale e il suo corpo cellulare si trova nei gangli autonomi, da dove escono le proiezioni assonali, che innervano gli organi bersaglio; da qui la loro denominazione di neuroni postgangliari.
I neuroni che inviano assonali che inviano proiezioni assonali dal sistema nervoso centrale ai gangli, facendo sinapsi con i corpi cellulari presenti in queste strutture sono chiamati neuroni pregangliari. La differenza anatomica tra ANS simpatico e parasimpatico riguarda la posizione dei corpi cellulari dei neuroni pregangliari. I neuroni pregangliari simpatici si trovano nei segmenti toracici e lombari del midollo spinale e quelli parasimpatici si trovano nel tronco encefalico e nei segmenti sacrali del midollo spinale. Per quanto riguarda la neurochimica, tutti i neuroni pregangliari sono colinergici e usano l'acetilcolina come neurotrasmettitore.
Nonostante alcune eccezioni, i neuroni postgangliari parasimpatici rilasciano acetilcolina nell'organo bersaglio, mentre i neuroni postgangliari simpatici rilasciano la noradrenalina. Le cellule midollari surrenali sono omologhe ai neuroni postgangliari simpatici e secernono principalmente adrenalina e, in misura minore, noradrenalina direttamente nel flusso sanguigno, in risposta alla stimolazione dei neuroni pregangliari simpatici. Infine, il sistema nervoso simpatico e parasimpatico differiscono per quanto riguarda le risposte innescate negli organi bersaglio. Alcune strutture ricevono una singola innervazione, mentre la maggior parte degli organi riceve una doppia innervazione. Le risposte indotte dalla stimolazione del SNA simpatico e parasimpatico possono essere antagoniste o cooperative. Come mostrato nella figura 1, i vasi sanguigni sistemici sono innervati dal SNA simpatico. Una maggiore attivazione dei recettori α1-adrenergici attraverso un aumento del tono simpatico o del rilascio di adrenalina da parte della ghiandola surrenale provoca vasocostrizione nella maggior parte dei vasi sanguigni sistemici, in particolare nei vasi dei visceri addominali, un importante letto di resistenza vascolare con grande influenza sulla determinazione della pressione sanguigna ( BP). Al contrario, un ridotto tono simpatico o livelli plasmatici di adrenalina provocano vasodilatazione.
Vasi coronarici in particolare esprimono i recettori β2 e subiscono vasodilatazione in risposta all'adrenalina. Il cuore è innervato dai sistemi simpatico e parasimpatico (Figura 1). L'innervazione parasimpatica cardiaca è diretta ai nodi senoatriale (SA) e atrioventricolare (AV) e l'acetilcolina si lega ai recettori muscarinici dell'acetilcolina M2 espressi nelle cellule nodali, inducendo un effetto cronotropo negativo. D'altra parte, il SNA simpatico innerva sia i nodi SA e AV, sia il muscolo ventricolare. La noradrenalina induce effetti cronotropi e inotropi positivi agendo sui recettori β1-adrenergici.Tutte le cellule cardiache, in linea di principio, hanno la proprietà elettrica dell'automatismo; tuttavia, in condizioni fisiologiche, le cellule nodali SA presentano una depolarizzazione spontanea a una frequenza più elevata e prendono il controllo del battito cardiaco, e sono quindi considerate il pacemaker cardiaco. Dopo il blocco farmacologico dei recettori muscarinici e β-adrenergici, la frequenza cardiaca intrinseca generata dal nodo senoatriale è di circa 100 battiti al minuto, suggerendo che vi è una predominanza dell'influenza parasimpatica sul cuore.Per gli aggiustamenti pressori, il tono simpatico e parasimpatico perché il cuore e i vasi sanguigni sono spesso modificati dal baroriflesso.
La pressione sanguigna (BP) è costantemente monitorata dai barocettori ad alta pressione (recettori dello stiramento) presenti nell'arco aortico e nel seno carotideo, che inviano segnali attraverso il nervo vago e glossofaringeo, rispettivamente, al nucleo del tratto solitario (NTS), situato nella porzione dorsomediale del midollo.Quando la pressione arteriosa è elevata, i barocettori sono più attivati e, tramite meccanismi baroriflessi, si ha un aumento del tono parasimpatico e una riduzione del tono simpatico al cuore e ai vasi sanguigni. L'aumento della frequenza di scarica dei barocettori attiva l'NTS, che a sua volta attiva il nucleo ambiguo (NA), il nucleo bulbare in cui si trovano i corpi cellulari dei neuroni pregangliari parasimpatici, con conseguente aumento del tono parasimpatico. Parallelamente, l'NTS attiva anche il midollo ventrolaterale caudale (CVLM), che invia proiezioni inibitorie al midollo ventrolaterale rostrale (RVLM). I neuroni RVLM sono considerati presimpatici, perché proiettano nella colonna cellulare intermediolaterale del midollo spinale e fanno sinapsi con i corpi cellulari dei neuroni pregangliari simpatici. Pertanto, la maggiore attività del CVLM si traduce nell'inibizione del RVLM e, di conseguenza, nella riduzione del tono simpatico.
D'altra parte, la minore attività dei barocettori quando la PA è ridotta si traduce in:
una minore attivazione di NA e, quindi, una riduzione del tono parasimpatico; e
minore attivazione del CVLM e, di conseguenza, maggiore attività RVLM e aumento del tono simpatico al cuore e ai vasi sanguigni.
I cambiamenti nel normale funzionamento del meccanismo baroriflesso possono innescare condizioni patologiche chiamate disautonomia, come ad esempio l'ipotensione ortostatica neurogena. Il passaggio dalla posizione supina a quella ortostatica aumenta la resistenza gravitazionale al ritorno venoso, con conseguente diminuzione del volume telediastolico e, di conseguenza, del volume sistolico (SV), osservato in diverse patologie. La PA è direttamente proporzionale alla resistenza periferica totale e alla gittata cardiaca, essendo quest'ultima il volume di sangue pompato dal cuore al minuto, cioè SV moltiplicato per la frequenza cardiaca (FC). Pertanto, una SV ridotta al passaggio alla posizione ortostatica induce ipotensione. Negli individui sani, questa ipotensione è transitoria poiché i meccanismi baroriflessi si attivano rapidamente e provocano un aumento della forza contrattile e della FC e vasocostrizione sistemica, risposte compensatorie che normalizzano la PA. Negli individui con disautonomia, può verificarsi un'ipotensione prolungata chiamata ipotensione ortostatica neurogena (nOH).
Atrofia multisistemica (MSA) — Sindrome di Shy-Dragger
La sindrome completa consiste in ipotensione ortostatica, incontinenza vescicale e intestinale, perdita di sudorazione, atrofia dell'iride, paralisi dell'occhio esterno, rigidità, tremori, perdita di movimento, impotenza, fascicolazioni, atrofia muscolare distale ed evidenza di lesione neuropatiche. L'esordio è solitamente nella 5a-7a decade di vita.
Fisiopatologia e presentazioni cliniche
Vari meccanismi fisiopatologici sono stati descritti nelle anomalie del sistema nervoso autonomo (SNA). Possono variare a seconda di eziologie specifiche, come il diabete o l'amiloidosi. Diverse situazioni, tuttavia, hanno i loro meccanismi causali sconosciuti.
Sebbene altri neurotrasmettitori siano importanti nella regolazione delle risposte cardiovascolari, il rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose postgangliari simpatiche è il mediatore più importante della rapida regolazione cardiovascolare richiesta nell'equilibrio pressorio e nella perfusione cerebrale. L'ipotensione ortostatica neurogena rappresenta una carenza nella reattività di questo neurotrasmettitore al cambiamento posturale. A differenza delle sindromi riflesse o vasovagali, in condizioni di disautonomia non si osservano riflessi di aumento della frequenza cardiaca che precedono il quadro clinico e bradicardia concomitante con ipotensione. Nel diabete mellito si verificano anomalie metaboliche e vascolari che possono giustificare un danno neurologico. L'iperglicemia, l'accumulo di sorbitolo, fruttosio e prodotti finali della glicazione avanzata, con legami ai recettori nelle cellule endoteliali e muscolari lisce delle cellule di Schwann vasa nervorum e dei macrofagi, possono contribuire al danno neurologico. Lo stress ossidativo che porta all'esaurimento degli enzimi cellulari antiossidanti e all'attivazione della cascata infiammatoria, con deterioramento degli organelli cellulari, soprattutto a livello mitocondriale, sono altri meccanismi che culminano nell'occlusione vascolare, nella disfunzione endoteliale e nella neuroinfiammazione, determinando tossicità e morte neuronale.
La sinucleinopatia, una condizione che coinvolge il morbo di Parkinson, la demenza da corpi di Lewy, l'insufficienza autonomica pura (sindrome di Bradbury e Eggleston) e l'atrofia multisistemica (sindrome di Shy e Dragger), provoca la deposizione intracellulare e l'aggregazione di una proteina chiamata alfasinucleina in diverse aree del sistema nervoso periferico.
Atrofia multisistemica (MSA),una forma idiopatica più grave e rara, descritta nel 1960, si presenta in due forme:
parkinsonismo: si osservano rigidità muscolare e bradicinesia (diversa dalla morbo di Parkinson classico, in cui prevalgono i tremori)
MSA cerebellare: sintomi di atassia.
Entrambe le forme hanno un coinvolgimento del sistema nervoso autonomo.
La risonanza magnetica nucleare del cervello rivela atrofia cerebellare, del ponte o del peduncolo, o ipersegnale sul ponte, noto come segno del panino incrociato caldo, che può verificarsi in seguito. I dosaggi di catecolamine sono generalmente normali, poiché si tratta di una polineuropatia autonomica pregangliare. Nell'insufficienza autonomica pura, di eziologia idiopatica, descritta nel 1925 e nota come polineuropatia autonomica postgangliare, i sintomi sono graduali, progressivi e possono comportare condizioni gravi e debilitanti, con grave coinvolgimento cardiovascolare, grave ipotensione ortostatica, con coinvolgimento dell'apparato genitourinario, digerente e sistemi sudomotori. Poiché non hanno sintomi neurodegenerativi centrali, i test di imaging cerebrale nell'insufficienza autonomica pura sono normali e i livelli plasmatici di catecolamine sono normali o bassi, ma non mostrano un aumento adeguato (>50%) con l'ortostasi, a causa della diffusa denervazione simpatica periferica. Alcune tossine possono essere fattori causali, come l'avvelenamento da piombo, tallio o arsenico, o l'uso di alcuni farmaci come i farmaci chemioterapici della classe del cisplatino o gli alcaloidi della vinca, antiaritmici,farmaci come l'amiodarone o carenze vitaminiche come la carenza di vitamina B12. Possono verificarsi rari casi di origine familiare, come la neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria (HSAN). Questi si dividono in: HSAN di tipo I, che è più leggero e inizia nella vita adulta, con coinvolgimento sensoriale e autonomo distale, e ulcere del piede; HSAN di tipo II, più raro, a partire dall'infanzia, con compromissione più diffusa e grave.8,19,31,33
Le eziologie autoimmuni possono giustificare varie presentazioni cliniche acute e subacute di pandisautonomia, con alcune somiglianze con la sindrome di Guillain-Barré (GBS). Tuttavia, nella pandisautonomia acuta, le fibre somatiche sono generalmente risparmiate, a differenza del GBS. Un certo grado di disfunzione autonomica è presente anche nella maggior parte dei casi di GBS.
Amiloidosi
L'amiloidosi può manifestarsi nelle seguenti forme:
Nella forma più comune, nota come catena leggera (AL) o amiloidosi primaria, è presente un proliferazione clonale delle plasmacellule. Inizialmente, la neuropatia distale sensibile periferica progredisce a fibre larghe, con conseguente insufficienza autonomica di molteplici organi colpiti, come l'apparato digerente, inclusi esofago e intestino, sistema sudomotorio con anidrosi alternatacon sudorazione compensatoria, interessamento renale e sindrome nefrosica e interessamento cardiaco, con insufficienza cardiaca, aritmia e morte improvvisa. Nella valutazione autonomica si può riscontrare una compromissione dei sistemi simpatico e parasimpatico.
L'amiloidosi familiare (FA), chiamata anche paramiloidosi o malattia di Corino Andrade,si trova nella forma autosomica dominante, originariamente descritta dal professore portoghese Dr. Corino de Andrade, nel 1952. Ha un'incidenza maggiore tra 20 e 40 anni di età, evolvendosi verso la morte a 10-12 anni.
Ha un fenotipo variabile, a seconda della regione geografica e della mutazione. Sono state descritte diverse forme, come: portoghese (tipo I) o Andrade, Rukovina o Indiana (tipo II), van Alien (tipo III) e il tipo finlandese (tipo IV). In Brasile sono state descritte alcune forme di questa patologia.La mutazione nel gene della transtiretina (TTR) è la più conosciuta e studiata, con varie mutazioni descritte in questa gen. Esordisce con sintomi di neuropatia periferica, che possono evolvere in grave disfunzione autonomica generalizzata, oltre a sintomi cardiologici, neurologici (polineuropatia periferica sensomotoria), visivi, genitourinari, renali e gastrointestinali. La diagnosi precoce è estremamente importante, mirando al trattamento e prevenendo la progressione. Il trapianto di fegato prima che la malattia sia avanzata può cambiarne il corso. Sono stati lanciati nuovi farmaci promettenti, come Tafamidis (stabilizzatori TTR), disponibile in Brasile, e Inotersen. 3) La forma secondaria (forma AA) è dovuta a patologie croniche, come artrite reumatoide, osteomielite, tubercolosi, insufficienza renale e la sua evoluzione dipende dal controllo della malattia sottostante. L'amiloidosi cardiaca è principalmente causata da AL o da transtiretintipo FA (ATTR) o dalla deposizione di proteina transtiretina di tipo selvaggio, una volta chiamata amiloidosi cardiaca senile. depositi TTR sono stati riscontrati nel 16% dei pazienti con stenosi aortica degenerativa e fino al 17% dei pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione conservata. La prognosi dopo il coinvolgimento cardiaco è sfavorevole, con una sopravvivenza che varia da 2,5 a 3,6 anni. Su uno spessore della parete ventricolare sinistro significativamente aumentato (>14 mm), nonostante il basso voltaggio, l'elettrocardiografia può suggerire la diagnosi, integrata dalla risonanza magnetica nucleare cardiaca e dalla scintigrafia con pirofosfato di tecnezio.
Lo studio randomizzato ATTR-ACT, che valuta la sicurezza e l'efficacia di Tafamidis in pazienti con amiloidosi cardiaca, ha rivelato una riduzione di tutte le cause di mortalità e ricoveri ospedalieri dopo 30 mesi di follow-up, quindi Tafamidis ha iniziato a essere prescritto in questa patologia, per la classe funzionale (FC) I della NYHA (New York Heart Association) , II e III insufficienza cardiaca, principalmente nelle fasi iniziali. Questa è stata la prima terapia a mostrare una migliore sopravvivenza di questi pazienti.40 In molti casi di disautonomia, sono state identificate segnalazioni di infezioni virali recenti, in particolare da herpesvirus, EpsteinBarr e Coxsackie. Gli autoanticorpi contro i recettori gangliari dell'acetilcolina (AChr) sono stati trovati nel 50% dei pazienti con PAF, nel 7% dei pazienti con POTS e nello 0% nei controlli. L'assenza di questi anticorpi non esclude la diagnosi. Case report hanno dimostrato il successo terapeutico con l'applicazione di immunoglobuline in alcune di queste situazioni cliniche.
Nelle sindromi paraneoplastiche, più comunemente nei carcinomi polmonari a piccole cellule, la presenza di autoanticorpi, in particolare anti-Hu o ANNA- 1, è solitamente presente e le manifestazioni cliniche sono generalmente acute o subacute. La teoria autoimmune è rafforzata dalla comparsa di sintomi dopo condizioni virali, condizioni febbrili, dopo la vaccinazione e in pazienti con precedenti malattie autoimmuni, come tiroidite di Hashimoto, celiachia e lupus eritematoso sistemico. Gli studi hanno dimostrato che la teoria autoimmune può essere il meccanismo fisiopatologico delle forme "idiopatiche" di alcune sindromi disautonomiche, come l'insufficienza autonomica pura (PAF), la POTS o la sindrome da stanchezza cronica.
Sono stati descritti anche anticorpi anti-nicotinici del recettore colinergico. Gli autori hanno recentemente dimostrato il meccanismo con cui gli autoanticorpi causano vasodilatazione e tachicardia. Questi risultati possono avere importanti implicazioni terapeutiche. In presenza di anticorpi anti-acetilcolina, l'uso di farmaci come la piridostigmina può essere utile. In presenza di anticorpi adrenergici, i betabloccanti potrebbero essere la scelta migliore.
Malattia di Chagas
La disautonomia cardiaca è ben consolidata nella malattia di Chagas (ChD), in cui sono state descritte denervazione anatomica e anomalie funzionali in studi in vivo, post mortem e sperimentali.
Gli studi originali di Carlos Chagas hanno già richiamato l'attenzione sull'assenza di una risposta cronotropa all'atropina nei pazienti con malattia di Chagas.Oltre alla denervazione, sono state rappresentate anche altre anomalie del sistema nervoso autonomo, come ganglionite, neurite, fibrosi, atrofia e frammentazione delle fibre specializzate.
Il danno parasimpatico può essere rilevato in tutte le forme di ChD, inclusa la fase indeterminata e indipendente della funzione ventricolare sinistra.Questi dati sono stati corroborati da una meta-analisi che includeva sette studi che hanno valutato la modulazione autonomica cardiaca, utilizzando la variabilità RR durante il Valsalva manovra.Studi con metaiodobenzilguanidina I-123 (123I-MIBG) hanno rilevato una disfunzione simpatica di forma indeterminata in pazienti con malattia di Chagas senza disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.La scintigrafia con 123I-MIBG è stata utilizzata anche per valutare la presenza e l'entità della disfunzione simpatica in pazienti con cardiomiopatia di Chagas e disfunzione ventricolare (EF≤45%). Gli autori hanno osservato un ridotto assorbimento di 123I-MIBG, indicando una disfunzione dei recettori simpatici e una perdita di integrità delle fibre simpatiche presinaptiche.Un aspetto che richiede ulteriori chiarimenti è il ruolo dei meccanismi immuno-mediati nella cardiomiopatia di Chagas. Infatti, molti studi hanno dimostrato la presenza di anticorpi che reagiscono con i recettori muscarinici cardiaci M2 e B1 adrenergici nel siero di pazienti con malattia di Chagas asintomatici.Questi autoanticorpi potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi della miocardite di Chagas, spiegando la neuromiopatia cardiaca , descritto nella fase indeterminata. Un altro argomento che è scarsamente valutato nella disautonomia di Chagas è l'indagine sull'ipotensione ortostatica. Nello studio ELSA-Brasil, i pazienti con sierologia ChD positiva avevano una maggiore associazione con ipotensione ortostatica (OR=2,29 — IC 95%: 1,2–4,2).In effetti, ci sono risultati incoerenti nella valutazione del controllo vascolare nella malattia di Chagas pazienti . Contrariamente ad altri disturbi con ampio coinvolgimento del SNA (ad esempio, DM e amiloidosi), la presenza di ipotensione ortostatica nella ChD non è solitamente descritta.La compromissione autonomica precoce della ChD suggerisce che la disautonomia cardiovascolare può essere associata ad un aumento della morbilità e della mortalità , aritmia cardiaca e morte improvvisa.Potrebbe essere uno dei pilastri centrali in diverse manifestazioni cliniche, come disfunzione diastolica e/o sistolica, dilatazione ventricolare, tachiaritmia e bradiaritmia e morte cardiaca improvvisa.La disfunzione deve essere un fattore determinante o predisponente di rischio fisiopatologico nella genesi dell'aritmia. Una maggiore vulnerabilità aritmogena si osserva nei casi con disfunzioni autonomiche più focali rispetto ai casi con lesioni più diffuse e significative, a causa di un maggiore grado di disconnessione del sistema nervoso centrale, con una minore suscettibilità all'interferenza del SNA nelle proprietà elettrofisiologiche cardiache. L'osservazione di tachicardia ventricolare sostenuta in pazienti con cardiomiopatia di Chagas, con funzione ventricolare conservata e denervazione simpatica miocardica regionale (rilevata dalla scintigrafia 123I-MIBG), nonché durante stress ortostatico in un paziente con lieve compromissione della funzione ventricolare e nessuna significativa anomalia elettrocardiografica al basale porta a un presunto ruolo della disfunzione autonomica nella fisiopatologia dei disturbi del ritmo nella cardiomiopatia di Chagas.
Classificazione delle sindromi cliniche
Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN)
CAN è un termine ampiamente utilizzato dalle Società del Diabete e della Neuropatia Autonomica per esprimere la compromissione del sistema nervoso autonomo cardiovascolare in presenza di diabete mellito, ma il termine non si limita a questa patologia. La CAN include il coinvolgimento del SNA, dalla fase preclinica, che può avere implicazioni prognostiche, come l'intolleranza al glucosio o il pre-diabete. (Figura 2) L'espressione ipotensione ortostatica neurogena, ampiamente utilizzata da aritmologi e cardiologi, lega la necessità della presenza di OH per definire la diagnosi, una situazione che, una volta rilevata, può rappresentare uno stadio tardivo e più grave, spesso con irreversibilità di la condizione.
Ipotensione ortostatica neurogena (nOH) e ipertensione supina
L'ipotensione ortostatica è definita dalla presenza di una ridotta pressione arteriosa sistolica (BP) di almeno 20 mmHg o di una pressione arteriosa diastolica di 10 mmHg o entrambi, entro 3 minuti dalla posizione ortostatica attiva o durante il tilt test .Nei pazienti con nOH si osserva una compromissione del sistema nervoso autonomo, caratterizzata dall'incapacità di fornire un'adeguata vasocostrizione e/o un adeguato aumento compensatorio della frequenza cardiaca (FC), sufficiente a mantenere la pressione arteriosa in posizione ortostatica. Nella maggior parte dei casi, questa disfunzione è attribuita all'insufficiente rilascio di noradrenalina dai nervi simpatici.
Mentre in nOH la ridotta vasocostrizione è dovuta a un danno permanente dell'attività simpatica efferente, nell'ipotensione ortostatica non neurogena (nnOH), include una varietà di cause, come l'uso di farmaci, antipertensivi, antidepressivi e agenti alfa-bloccanti (Tabella 1), oltre a deplezione di volume e malattie croniche che portano a decondizionamento.
È importante differenziare nOH da nnOH a causa della prognosi peggiore di nOH, con maggiore morbilità e mortalità per tutte le cause. Inoltre, gli studi sottolineano che la presenza di OH negli individui di mezza età predispone all'ipertrofia miocardica anche in assenza di ipertensione. L'incidenza di OH aumenta con l'età, così come l'ipertensione, il diabete e le malattie cardiovascolari o degenerative.
I pazienti con una delle cinque categorie seguenti sono a maggior rischio di nOH rispetto alla popolazione generale e dovrebbero essere esaminati di routine (Figura 3):.
Sospetta o diagnosticata qualsiasi malattia degenerativa associata a disfunzione autonomica, compreso il morbo di Parkinson , atrofia multisistemica, insufficienza autonomica pura o demenza da corpi di Lewy;
Storia di cadute o sincopi inspiegabili;
Presenza di neuropatia periferica;
Età ≥70 anni con un alto grado di fragilità o uso di più farmaci;
Vertigini o sim ortostatico aspecifico
Dopo aver identificato che un paziente è a rischio di ipotensione ortostatica, è importante misurare PA e FC in posizione supina (dopo 5 minuti da sdraiato) e nel primo e terzo minuto dopo la posizione ortostatica, che è considerata il gold standard per Diagnosi OH.Questi valori devono essere misurati anche dopo 5 minuti di ortostasi. Un metodo alternativo sarebbe prendere queste misurazioni dopo che il paziente è rimasto 5 minuti in posizione seduta,
quindi dopo 3 minuti in posizione ortostatica. Molti di questi pazienti presentano ancora ipertensione supina (pressione sistolica ≥140 mmHg e/o pressione diastolica ≥90 mmHg). In questa situazione, si raccomanda di considerare OH se c'è un calo della pressione sistolica ≥30 mmHg e/o diastolica ≥10 mmHg.
Le misurazioni della FC variano anche dalla posizione supina (e/o seduta) alla posizione ortostatica e aiutano per differenziare nOH da nnOH.Negli individui con OH, è previsto un aumento compensatorio della FC di almeno 15 bpm entro 3 minuti in posizione eretta. Se ciò non si verifica, l'OH è probabilmente neurogeno (purché non vi sia l'uso concomitante di farmaci cronotropi negativi o malattie del sistema di conduzione o paziente con pacemaker). Deve essere effettuata una revisione dei farmaci prescritti al fine di evitare effetti sulla risposta baroriflessa (tabella 1), in particolare gli alfa e beta-bloccanti e gli alfa-2 agonisti ad azione centrale
Alcuni pazienti possono avere ipotensione postprandiale, in particolare dopo pasti abbondanti ricchi di carboidrati, associati a bevande alcoliche. In queste condizioni, le misurazioni della PA in posizione supina e ortostatica devono essere eseguite prima e dopo il pasto, che di solito possono verificarsi fino a 90 minuti dopo il pasto. I sintomi dell'intolleranza ortostatica possono manifestarsi in pazienti senza ipotensione ortostatica rilevabile all'esame clinico a causa della ridotta vasoreattività periferica e del ritorno venoso. In questi casi, durante il monitoraggio emodinamico nel tilt test ortostatico si osserva una gittata sistolica ridotta. La risposta HR compensativa è sufficiente per mantenere la pressione sanguigna a livelli accettabili.
L'indagine complementare (tabella 2) viene applicata per scoprire potenziali cause non neurogene di OH.Se le misurazioni standardizzate della pressione sanguigna per la diagnosi di OH non sono efficaci per la diagnosi si possono adottare altri approcci:
A. Consigliare al paziente di misurare PA e FC a casa in diverse situazioni: a. Quindici minuti dopo essere andato a letto la sera o prima di alzarsi la mattina;
B. Tre minuti dopo aver assunto una posizione ortostatica, prima di assumere farmaci o ogni volta che compaiono i sintomi;
Eseguire il tilt test ortostatico, che può documentare un OH precoce o tardivo;
Eseguire il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) 24 ore su 24: il paziente deve prendere appunti su come sdraiarsi e alzarsi.
Quando la diagnosi di OH è confermata, è importante stabilire la gravità, che dipende dall'entità del calo della pressione sistolica, dal tempo di tolleranza nella posizione ortostatica e dall'entità dei sintomi alle attività quotidiane. Come stratificazione di questi pazienti è stata proposta una scala di valutazione da 1 a 4 (tabella 3). Per i gradi 3 e 4, è consigliabile indirizzare il paziente a un centro specializzato nel trattamento dell'ipotensione ortostatica.
L'ipotensione ortostatica può essere presente solo nel 30-50% dei pazienti con insufficienza autonomica pura e nel 60-70% con atrofia sistemica.
Pandisautonomia e punteggi di valutazione
Molte patologie possono promuovere il globol coinvolgimento del SNA, con compromissione di vari apparati e organi. Si chiama pandisautonomia quando vi è evidenza di disautonomia sistemica: disautonomia cardiovascolare e disautonomia di vari organi. I pazienti con neuropatia autonomica cardiovascolare e/o ipotensione ortostatica neurogena devono essere interrogati sui sintomi specifici in altri sistemi. Alcuni questionari possono essere utilizzati per una migliore valutazione clinica, come l'ASP (Autonomic Symptom Profile), che contiene 73 domande e il COMPASS (Composite Autonomic Symptom Scale), che utilizza la scala precedente e quantifica la gravità delle anomalie. La convalida di questi questionari non è stata effettuata in diversi contesti clinici. Tuttavia, gli elementi che lo compongono possono essere utilizzati come strumento di screening nel sospetto di compromissione di altri organi.Più recentemente, è stato sviluppato e validato un nuovo punteggio Survey of Autonomic Sintomi (SAS), che mostra una migliore sensibilità
nel rilevare le neuropatie autonomiche lievi, che non richiedono metodi complementari, e può essere un buon strumento clinico per la diagnosi precoce della neuropatia autonomica .
Sindrome da stanchezza cronica
Attualmente è considerata una malattia sistemica cronica che influisce profondamente sulla qualità della vita dei pazienti. È stata chiamata stanchezza cronica o encefalomielite mialgica a causa della documentazione di anomalie del sistema nervoso centrale e autonomo. Questa sindrome colpisce circa 2,5 milioni di individui di tutte le età negli Stati Uniti e riduce drasticamente la capacità produttiva. È una malattia complessa che comporta la deregolazione del sistema nervoso centrale, del sistema immunitario, con disfunzioni del metabolismo energetico cellulare e del trasporto ionico, oltre ad anomalie cardiovascolari. È caratterizzata da stanchezza persistente e ricorrente dopo l'esercizio, senza altra causa che spieghi l'origine dei sintomi .
Gli esami di laboratorio di routine sono generalmente normali. Si riscontra comunemente un'alterata regolazione autonomica del sistema vascolare, specialmente nella risposta carente alla posizione ortostatica, con conseguente elevata associazione con disautonomia. La neuroinfiammazione può avere diversi fattori scatenanti: infezione cerebrale (virus dell'herpes cronico), autoanticorpi, neurotossine o stress cronico e processi infiammatori extracerebrali, compreso l'intestino. Bassi livelli di neuroinfiammazione innescano anomalie comportamentali protettive, come attività ridotta, appetito ridotto e aumento del sonno.
La risonanza magnetica funzionale in pazienti con affaticamento cronico ha dimostrato risposte diverse agli stimoli visivi e uditivi e ai test di memoria, nonché anomalie nella connettività tra le aree del cervello. La tomografia a emissione di positroni ha dimostrato neuroinfiammazione diffusa e livelli elevati di lattato, che sono correlati ai gradi di affaticamento. Nel liquido spinale c'è un più alto tasso di proteine legate alla lesione e alla riparazione muscolare.
Sono state anche descritte anomalie metaboliche, con conseguente ridotta generazione di energia cellulare da diverse fonti: ossigeno, zucchero, lipidi e aminoacidi, con elevati livelli di stress ossidativo e acido nitrico. Molti metaboliti risultano essere al di sotto dei livelli normali.
Questa condizione ipometabolica si osserva in alcuni animali in letargo e consente agli animali minacciati di rallentare il processo metabolico del consumo di energia per preservare le funzioni vitali.
Le anomalie del sistema nervoso autonomo includono frequenza cardiaca e pressione sanguigna anormali durante la posizione ortostatica prolungata, che non sono sufficienti per fornire la diagnosi di POTS o ipotensione ortostatica, ma sono associate a un flusso cerebrale ridotto e causano sintomi. Nei test provocatori di sfide fisiche, ortostatiche e mentali, si osservano vari sintomi, specialmente dopo 12-24 ore di attività, noti come "malessere post-sforzo". I pazienti hanno ancora difficoltà a estrarre ossigeno durante lo sforzo, con conseguente riduzione della soglia anaerobica.
Nell'ultimo decennio si è verificato un allarmante aumento di pazienti con altre morbilità associate, come dolore cronico e compromissione funzionale.Gli stessi criteri diagnostici possono essere applicati: affaticamento cronico, dolore cronico incluso mal di testa, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, malessere post-sforzo,intolleranza ortostatica e all'esercizio e difficoltà a mantenere la normale capacità funzionale prima della comparsa dei sintomi. L'intolleranza ortostatica è definita dalla presenza di vertigini, stordimento, torbidità visiva e presincope, che peggiorano in posizione ortostatica e si alleviano con la postura orizzontale. Le malattie croniche associate all'affaticamento cronico, così come l'affaticamento cronico da solo, si verificano in genere dopo un evento scatenante: infezioni virali, batteriche o fungine, interventi chirurgici, incidenti stradali, gravidanza, vaccinazioni o dopo un periodo prolungato di stress fisico o mentale. Recentemente, è stato dimostrato che il contagio da nuovo coronavirus (COVID-19) affect diverse aree del sistema nervoso, con casi sospetti di affaticamento cronico segnalati, che causano preoccupazione per la possibilità di un marcato aumento di questa condizione.
In alcuni casi, non viene identificato alcun fattore precipitante, ma potrebbe esserci una storia familiare di sintomi simili nei parenti di primo grado, suggerendo una componente genetica. Molti pazienti sviluppano ansia e depressione secondaria a malattie croniche o come parte delle anomalie fisiopatologiche della malattia sottostante. Un numero significativo di pazienti ha marcatori autoimmuni e infiammatori. I risultati obiettivi includono: intolleranza ortostatica al tilt test, disfunzione autonomica e neuropatia delle piccole fibre (nei test di funzionalità autonomica), ipovolemia e anomalie nei test di risonanza magnetica funzionale (MRI), tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT) o tomografia a emissione di positroni ( Scansione animale). La risonanza magnetica convenzionale mostra solo risultati non specifici. Nonostante le recenti scoperte, non esiste ancora un metodo altamente sensibile e specifico per una diagnosi accurata, poiché non esiste un trattamento efficace. Nell'ambito del trattamento delle malattie croniche associate all'affaticamento cronico, la psicoterapia, la terapia cognitivo comportamentale e la terapia occupazionale possono migliorare lo stato funzionale e ridurre la sofferenza di questi pazienti. I farmaci sono gener