Nicole
- 3 apr 2022
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Disautonomia: una condizione dimenticata - Parte 1

Fonte studio: DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20200420

Traduzione di testo e immagini a cura di Nicole M.

Estratto e punti chiave

La disautonomia copre una gamma di condizioni cliniche con caratteristiche e prognosi diverse.

Sono classificate come sindromi riflesse, sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS), sindrome da stanchezza cronica, ipotensione ortostatica neurogena (nOH) e sindrome da ipersensibilità del seno carotideo. Le sindromi riflesse (vasovagali) non saranno discusse in questo articolo.

Le sindromi riflesse (vasovagali) sono per lo più benigne e di solito si verificano in pazienti senza un sistema nervoso autonomo intrinseco (SNA) o malattie cardiache. Pertanto, di solito vengono studiate separatamente.
Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) è il termine più attualmente utilizzato per definire la disautonomia con compromissione del sistema nervoso autonomo cardiovascolare simpatico e/o parasimpatico. Può essere idiopatica, come atrofia multisistemica o insufficienza autonomica pura, oppure secondaria a patologie sistemiche come diabete mellito, malattie neurodegenerative, morbo di Parkinson, sindromi da demenza, insufficienza renale cronica, amiloidosi e può manifestarsi anche negli anziani.
La presenza di Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) implica una maggiore gravità e una prognosi peggiore in diverse situazioni cliniche.
Il rilevamento dell'ipotensione ortostatica (OH) è un segno tardivo e significa maggiore gravità nel contesto della disautonomia, definita come ipotensione ortostatica neurogena (nOH). Deve essere differenziata dall'ipotensione dovuta a ipovolemia o farmaci, chiamata ipotensione ortostatica non neurogena (nnOH).
L'OH può derivare da cause benigne, come ipovolemia acuta e cronica o uso di vari farmaci. Tuttavia, questi farmaci possono rivelare solo quadri subclinici di disautonomia. Tutti i farmaci dei pazienti con condizioni disautonomiche devono essere rivalutati.
La diagnosi precisa della CAN e l'indagine sul coinvolgimento di altri organi o sistemi è estremamente importante nel sospetto clinico di pandisautonomia.
Nei diabetici, oltre all'età e al tempo della malattia, altri fattori sono associati a una maggiore incidenza di CAN, come scarso controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia e obesità. Tra i pazienti diabetici, il 38-44% può sviluppare disautonomia, con implicazioni prognostiche e mortalità cardiovascolare più elevata. Nelle fasi iniziali del DM, la disfunzione autonomica coinvolge il sistema parasimpatico, quindi il sistema simpatico e, successivamente, si presenta come ipotensione ortostatica.
I test Valsalva, Respiratorio e Ortostatico (30:15) sono i metodi gold standard per la diagnosi di CAN. Possono essere associati a test di variabilità RR nel dominio del tempo, e principalmente nel dominio della frequenza, per aumentare la sensibilità (protocollo dei 7 test). Questi test possono rilevare anomalie iniziali o subcliniche e valutare la gravità e la prognosi.
Il Tilt Test non dovrebbe essere il test di scelta per indagare sulla CAN in una fase iniziale, poiché rileva casi in fasi più avanzate. La risposta all'inclinazione con un pattern disautonomico (graduale calo della pressione sanguigna senza aumento della frequenza cardiaca) può suggerire la CAN.
Il trattamento dei pazienti in stadi di disautonomia da moderati ad avanzati è piuttosto complesso e spesso refrattario, richiedendo una valutazione specialistica e multidisciplinare. Non esiste una cura per la maggior parte dei tipi di disautonomia in una fase avanzata.
I pazienti NOH possono progredire con l'ipertensione supina in oltre il 50% dei casi, rappresentando una sfida terapeutica importante. Il rischio immediato e le conseguenze dell'OH dovrebbero avere la precedenza sui successivi rischi di ipertensione supina e sono tollerabili valori superiori a 160/90 mmHg. Dormire con la testa sollevata (20-30 cm), non alzarsi la notte, assumere farmaci antiipertensivi a breve durata d'azione per i casi più gravi, come losartan, captopril, clonidina o cerotti a base di nitrati, possono essere in alcuni casi necessari ed efficaci.
Misure preventive come la cura posturale; buona idratazione; maggiore assunzione di sale; uso di calze compressive e cinghie addominali; pasti porzionati; l'attività fisica controllata, principalmente seduta, sdraiata o esercizio in acqua, sono fasi importanti del trattamento.
Vari farmaci possono essere utilizzati per la nOH sintomatica, in particolare fludrocortisone, midodrina e droxidopa, quest'ultima non disponibile in Brasile. Deve essere considerato il rischio di esacerbazione o di scatenare ipertensione supina.
La Sindrome da Stanchezza Cronica rappresenta una forma di Disautonomia ed è stata rinominata come una malattia sistemica di intolleranza all'esercizio, con nuovi criteri diagnostici:

1 - Stanchezza inspiegabile, che porta a disabilità professionale per più di 6 mesi;

2 - Sentirsi male dopo l'esercizio;

3 - Sonno non ristoratore;

4 - Uno dei seguenti rilievi: deterioramento cognitivo o intolleranza ortostatica.

Diverse patologie oggi si sono evolute con l'affaticamento cronico, essendo chiamate malattie croniche associate all'affaticamento cronico.

15. La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), un'altra forma di presentazione delle sindromi disautonomiche, è caratterizzata da un aumento sostenuto della frequenza cardiaca (FC) ≥30 bpm (≥40 bpm se <20 anni) o HR ≥120 bpm, nel primo 10 minuti in posizione ortostatica o durante il tilt test, senza ipotensione ortostatica classica associata. Può verificarsi una leggera diminuzione della pressione sanguigna. I sintomi compaiono o peggiorano in posizione ortostatica, con capogiri, debolezza, pre-sincope, palpitazioni e altri sintomi sistemici comuni.

Sindromi vasovagali contro disautonomia

Le sindromi vasovagali sono situazioni cliniche diverse da

neuropatie autonome cardiovascolari, in quanto non rappresentano malattie intrinseche del Sistema Nervoso Autonomo (SNA), derivanti da meccanismi riflessi, transitori, benigni, quindi a prognosi favorevole

Disautonomia: una condizione frequente e sottodiagnosticata

Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola importanti funzioni in vari sistemi organici come i sistemi cardiovascolare, digestivo, genitale-urinario e sudomotorio. Le sue disfunzioni possono determinare diverse manifestazioni cliniche, alcune delle quali debilitanti e gravi. Diverse patologie possono compromettere il SNA e determinarne i sintomi, aumentando il rischio di sincope, cadute e maggiore mortalità cardiovascolare. A causa delle diverse manifestazioni cliniche e della scarsa dimestichezza dei professionisti, la Disautonomia è spesso sottodiagnosticata, essendo riconosciuta in stadi più avanzati, con sintomi debilitanti e invalidanti e prognosi peggiore. Con il termine neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN) si intende il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo, correlato alle funzioni cardiovascolari. Il diabete mellito (DM) rappresenta la forma più comune e studiata di CAN e funge da modello per la comprensione e lo studio di diverse altre patologie.Nella popolazione diabetica è nota come Neuropatia Autonomica Cardiovascolare Diabetica, con una prevalenza del 20% nei pazienti con DM, fino al 54% nel tipo 1 (DM1) e al 46% nel tipo 2 (DM2), tra i 40 ei 70 anni. Nei diabetici, oltre all'età e al tempo della malattia, altri fattori sono associati a un maggior rischio di CAN, come scarso controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia e obesità. Nelle fasi iniziali del DM, la disfunzione autonomica coinvolge il sistema parasimpatico, quindi il sistema simpatico e, successivamente, evolve in ipotensione ortostatica. Il sistema nervoso autonomo cardiovascolare modula la frequenza cardiaca, i volumi diastolico e sistolico, l'intervallo QT e le resistenze vascolari sistemiche. La sua compromissione è correlata all'aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare. Lo scopo di questa rassegna è di fornire informazioni rilevanti sulle diverse forme di disfunzioni autonomiche, le loro manifestazioni cliniche, le metodologie diagnostiche e terapeutiche e le implicazioni prognostiche. Sottolineiamo l'importanza della diagnosi, della sua distinzione con le sindromi riflesse vasovagali e la necessità di una maggiore diffusione delle informazioni su queste patologie, in quanto poco ricordate nella pratica clinica generale. Le sindromi vasovagali riflesse non saranno trattate in questo capitolo. In questa revisione sono state prese in considerazione varie linee guida, tra cui: Linee guida per la neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN), Dichiarazione di consenso sull'ipotensione ortostatica neurogena e l'ipertensione supina, Linee guida sulla sincope, Linee guida sulla CAN nei diabetici, Linee guida sui test cardiovascolari nella neuropatia autonomica, Dichiarazione di consenso sull'indagine di disfunzione autonomica negli studi di ricerca umana, dichiarazione di consenso sulla diagnosi e il trattamento della sindrome da tachicardia ortostatica posturale e tachicardia sinusale inappropriata e altri studi. Sono state incluse discussioni tra gli specialisti della Società brasiliana delle aritmie cardiache, considerata la mancanza di studi approfonditi sui vari argomenti trattati in questo studio.

Fisiologia del sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo (SNA) svolge un ruolo importante nel controllo delle funzioni viscerali attraverso le suddivisioni simpatiche e parasimpatiche. L'ANS fornisce aggiustamenti neurovegetativi per l'espressione di comportamenti motivati o risposte compensatorie a stimoli interni ed esterni al fine di promuovere il mantenimento dell'omeostasi, insieme al sistema endocrino. Il termine “sistema nervoso autonomo” fu proposto da Langley, nel 1898, in quanto la nomenclatura utilizzata fino ad allora aveva connotazioni diverse ed era imprecisa riguardo alle funzioni di questo sistema recentemente scoperte.

Per una più facile comprensione il SNA viene comunemente analizzato per le sue caratteristiche anatomiche, aspetti neurochimici e funzionali. L'organizzazione di base coinvolge due gruppi neuronali disposti in serie e collegati da una sinapsi chimica. Il secondo neurone di questa serie è completamente al di fuori del sistema nervoso centrale e il suo corpo cellulare si trova nei gangli autonomi, da dove escono le proiezioni assonali, che innervano gli organi bersaglio; da qui la loro denominazione di neuroni postgangliari.

I neuroni che inviano assonali che inviano proiezioni assonali dal sistema nervoso centrale ai gangli, facendo sinapsi con i corpi cellulari presenti in queste strutture sono chiamati neuroni pregangliari. La differenza anatomica tra ANS simpatico e parasimpatico riguarda la posizione dei corpi cellulari dei neuroni pregangliari. I neuroni pregangliari simpatici si trovano nei segmenti toracici e lombari del midollo spinale e quelli parasimpatici si trovano nel tronco encefalico e nei segmenti sacrali del midollo spinale. Per quanto riguarda la neurochimica, tutti i neuroni pregangliari sono colinergici e usano l'acetilcolina come neurotrasmettitore.

Nonostante alcune eccezioni, i neuroni postgangliari parasimpatici rilasciano acetilcolina nell'organo bersaglio, mentre i neuroni postgangliari simpatici rilasciano la noradrenalina. Le cellule midollari surrenali sono omologhe ai neuroni postgangliari simpatici e secernono principalmente adrenalina e, in misura minore, noradrenalina direttamente nel flusso sanguigno, in risposta alla stimolazione dei neuroni pregangliari simpatici. Infine, il sistema nervoso simpatico e parasimpatico differiscono per quanto riguarda le risposte innescate negli organi bersaglio. Alcune strutture ricevono una singola innervazione, mentre la maggior parte degli organi riceve una doppia innervazione. Le risposte indotte dalla stimolazione del SNA simpatico e parasimpatico possono essere antagoniste o cooperative. Come mostrato nella figura 1, i vasi sanguigni sistemici sono innervati dal SNA simpatico. Una maggiore attivazione dei recettori α1-adrenergici attraverso un aumento del tono simpatico o del rilascio di adrenalina da parte della ghiandola surrenale provoca vasocostrizione nella maggior parte dei vasi sanguigni sistemici, in particolare nei vasi dei visceri addominali, un importante letto di resistenza vascolare con grande influenza sulla determinazione della pressione sanguigna ( BP). Al contrario, un ridotto tono simpatico o livelli plasmatici di adrenalina provocano vasodilatazione.

Vasi coronarici in particolare esprimono i recettori β2 e subiscono vasodilatazione in risposta all'adrenalina. Il cuore è innervato dai sistemi simpatico e parasimpatico (Figura 1). L'innervazione parasimpatica cardiaca è diretta ai nodi senoatriale (SA) e atrioventricolare (AV) e l'acetilcolina si lega ai recettori muscarinici dell'acetilcolina M2 espressi nelle cellule nodali, inducendo un effetto cronotropo negativo. D'altra parte, il SNA simpatico innerva sia i nodi SA e AV, sia il muscolo ventricolare. La noradrenalina induce effetti cronotropi e inotropi positivi agendo sui recettori β1-adrenergici.Tutte le cellule cardiache, in linea di principio, hanno la proprietà elettrica dell'automatismo; tuttavia, in condizioni fisiologiche, le cellule nodali SA presentano una depolarizzazione spontanea a una frequenza più elevata e prendono il controllo del battito cardiaco, e sono quindi considerate il pacemaker cardiaco. Dopo il blocco farmacologico dei recettori muscarinici e β-adrenergici, la frequenza cardiaca intrinseca generata dal nodo senoatriale è di circa 100 battiti al minuto, suggerendo che vi è una predominanza dell'influenza parasimpatica sul cuore.Per gli aggiustamenti pressori, il tono simpatico e parasimpatico perché il cuore e i vasi sanguigni sono spesso modificati dal baroriflesso.

La pressione sanguigna (BP) è costantemente monitorata dai barocettori ad alta pressione (recettori dello stiramento) presenti nell'arco aortico e nel seno carotideo, che inviano segnali attraverso il nervo vago e glossofaringeo, rispettivamente, al nucleo del tratto solitario (NTS), situato nella porzione dorsomediale del midollo.Quando la pressione arteriosa è elevata, i barocettori sono più attivati e, tramite meccanismi baroriflessi, si ha un aumento del tono parasimpatico e una riduzione del tono simpatico al cuore e ai vasi sanguigni. L'aumento della frequenza di scarica dei barocettori attiva l'NTS, che a sua volta attiva il nucleo ambiguo (NA), il nucleo bulbare in cui si trovano i corpi cellulari dei neuroni pregangliari parasimpatici, con conseguente aumento del tono parasimpatico. Parallelamente, l'NTS attiva anche il midollo ventrolaterale caudale (CVLM), che invia proiezioni inibitorie al midollo ventrolaterale rostrale (RVLM). I neuroni RVLM sono considerati presimpatici, perché proiettano nella colonna cellulare intermediolaterale del midollo spinale e fanno sinapsi con i corpi cellulari dei neuroni pregangliari simpatici. Pertanto, la maggiore attività del CVLM si traduce nell'inibizione del RVLM e, di conseguenza, nella riduzione del tono simpatico.

D'altra parte, la minore attività dei barocettori quando la PA è ridotta si traduce in:

una minore attivazione di NA e, quindi, una riduzione del tono parasimpatico; e
minore attivazione del CVLM e, di conseguenza, maggiore attività RVLM e aumento del tono simpatico al cuore e ai vasi sanguigni.

I cambiamenti nel normale funzionamento del meccanismo baroriflesso possono innescare condizioni patologiche chiamate disautonomia, come ad esempio l'ipotensione ortostatica neurogena. Il passaggio dalla posizione supina a quella ortostatica aumenta la resistenza gravitazionale al ritorno venoso, con conseguente diminuzione del volume telediastolico e, di conseguenza, del volume sistolico (SV), osservato in diverse patologie. La PA è direttamente proporzionale alla resistenza periferica totale e alla gittata cardiaca, essendo quest'ultima il volume di sangue pompato dal cuore al minuto, cioè SV moltiplicato per la frequenza cardiaca (FC). Pertanto, una SV ridotta al passaggio alla posizione ortostatica induce ipotensione. Negli individui sani, questa ipotensione è transitoria poiché i meccanismi baroriflessi si attivano rapidamente e provocano un aumento della forza contrattile e della FC e vasocostrizione sistemica, risposte compensatorie che normalizzano la PA. Negli individui con disautonomia, può verificarsi un'ipotensione prolungata chiamata ipotensione ortostatica neurogena (nOH).

Atrofia multisistemica (MSA) — Sindrome di Shy-Dragger

La sindrome completa consiste in ipotensione ortostatica, incontinenza vescicale e intestinale, perdita di sudorazione, atrofia dell'iride, paralisi dell'occhio esterno, rigidità, tremori, perdita di movimento, impotenza, fascicolazioni, atrofia muscolare distale ed evidenza di lesione neuropatiche. L'esordio è solitamente nella 5a-7a decade di vita.

Fisiopatologia e presentazioni cliniche

Vari meccanismi fisiopatologici sono stati descritti nelle anomalie del sistema nervoso autonomo (SNA). Possono variare a seconda di eziologie specifiche, come il diabete o l'amiloidosi. Diverse situazioni, tuttavia, hanno i loro meccanismi causali sconosciuti.

Sebbene altri neurotrasmettitori siano importanti nella regolazione delle risposte cardiovascolari, il rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose postgangliari simpatiche è il mediatore più importante della rapida regolazione cardiovascolare richiesta nell'equilibrio pressorio e nella perfusione cerebrale. L'ipotensione ortostatica neurogena rappresenta una carenza nella reattività di questo neurotrasmettitore al cambiamento posturale. A differenza delle sindromi riflesse o vasovagali, in condizioni di disautonomia non si osservano riflessi di aumento della frequenza cardiaca che precedono il quadro clinico e bradicardia concomitante con ipotensione. Nel diabete mellito si verificano anomalie metaboliche e vascolari che possono giustificare un danno neurologico. L'iperglicemia, l'accumulo di sorbitolo, fruttosio e prodotti finali della glicazione avanzata, con legami ai recettori nelle cellule endoteliali e muscolari lisce delle cellule di Schwann vasa nervorum e dei macrofagi, possono contribuire al danno neurologico. Lo stress ossidativo che porta all'esaurimento degli enzimi cellulari antiossidanti e all'attivazione della cascata infiammatoria, con deterioramento degli organelli cellulari, soprattutto a livello mitocondriale, sono altri meccanismi che culminano nell'occlusione vascolare, nella disfunzione endoteliale e nella neuroinfiammazione, determinando tossicità e morte neuronale.

La sinucleinopatia, una condizione che coinvolge il morbo di Parkinson, la demenza da corpi di Lewy, l'insufficienza autonomica pura (sindrome di Bradbury e Eggleston) e l'atrofia multisistemica (sindrome di Shy e Dragger), provoca la deposizione intracellulare e l'aggregazione di una proteina chiamata alfasinucleina in diverse aree del sistema nervoso periferico.

Atrofia multisistemica (MSA),una forma idiopatica più grave e rara, descritta nel 1960, si presenta in due forme:

parkinsonismo: si osservano rigidità muscolare e bradicinesia (diversa dalla morbo di Parkinson classico, in cui prevalgono i tremori)
MSA cerebellare: sintomi di atassia.

Entrambe le forme hanno un coinvolgimento del sistema nervoso autonomo.

La risonanza magnetica nucleare del cervello rivela atrofia cerebellare, del ponte o del peduncolo, o ipersegnale sul ponte, noto come segno del panino incrociato caldo, che può verificarsi in seguito. I dosaggi di catecolamine sono generalmente normali, poiché si tratta di una polineuropatia autonomica pregangliare. Nell'insufficienza autonomica pura, di eziologia idiopatica, descritta nel 1925 e nota come polineuropatia autonomica postgangliare, i sintomi sono graduali, progressivi e possono comportare condizioni gravi e debilitanti, con grave coinvolgimento cardiovascolare, grave ipotensione ortostatica, con coinvolgimento dell'apparato genitourinario, digerente e sistemi sudomotori. Poiché non hanno sintomi neurodegenerativi centrali, i test di imaging cerebrale nell'insufficienza autonomica pura sono normali e i livelli plasmatici di catecolamine sono normali o bassi, ma non mostrano un aumento adeguato (>50%) con l'ortostasi, a causa della diffusa denervazione simpatica periferica. Alcune tossine possono essere fattori causali, come l'avvelenamento da piombo, tallio o arsenico, o l'uso di alcuni farmaci come i farmaci chemioterapici della classe del cisplatino o gli alcaloidi della vinca, antiaritmici,farmaci come l'amiodarone o carenze vitaminiche come la carenza di vitamina B12. Possono verificarsi rari casi di origine familiare, come la neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria (HSAN). Questi si dividono in: HSAN di tipo I, che è più leggero e inizia nella vita adulta, con coinvolgimento sensoriale e autonomo distale, e ulcere del piede; HSAN di tipo II, più raro, a partire dall'infanzia, con compromissione più diffusa e grave.8,19,31,33

Le eziologie autoimmuni possono giustificare varie presentazioni cliniche acute e subacute di pandisautonomia, con alcune somiglianze con la sindrome di Guillain-Barré (GBS). Tuttavia, nella pandisautonomia acuta, le fibre somatiche sono generalmente risparmiate, a differenza del GBS. Un certo grado di disfunzione autonomica è presente anche nella maggior parte dei casi di GBS.

Amiloidosi

L'amiloidosi può manifestarsi nelle seguenti forme:

Nella forma più comune, nota come catena leggera (AL) o amiloidosi primaria, è presente un proliferazione clonale delle plasmacellule. Inizialmente, la neuropatia distale sensibile periferica progredisce a fibre larghe, con conseguente insufficienza autonomica di molteplici organi colpiti, come l'apparato digerente, inclusi esofago e intestino, sistema sudomotorio con anidrosi alternatacon sudorazione compensatoria, interessamento renale e sindrome nefrosica e interessamento cardiaco, con insufficienza cardiaca, aritmia e morte improvvisa. Nella valutazione autonomica si può riscontrare una compromissione dei sistemi simpatico e parasimpatico.
L'amiloidosi familiare (FA), chiamata anche paramiloidosi o malattia di Corino Andrade,si trova nella forma autosomica dominante, originariamente descritta dal professore portoghese Dr. Corino de Andrade, nel 1952. Ha un'incidenza maggiore tra 20 e 40 anni di età, evolvendosi verso la morte a 10-12 anni.

Ha un fenotipo variabile, a seconda della regione geografica e della mutazione. Sono state descritte diverse forme, come: portoghese (tipo I) o Andrade, Rukovina o Indiana (tipo II), van Alien (tipo III) e il tipo finlandese (tipo IV). In Brasile sono state descritte alcune forme di questa patologia.La mutazione nel gene della transtiretina (TTR) è la più conosciuta e studiata, con varie mutazioni descritte in questa gen. Esordisce con sintomi di neuropatia periferica, che possono evolvere in grave disfunzione autonomica generalizzata, oltre a sintomi cardiologici, neurologici (polineuropatia periferica sensomotoria), visivi, genitourinari, renali e gastrointestinali. La diagnosi precoce è estremamente importante, mirando al trattamento e prevenendo la progressione. Il trapianto di fegato prima che la malattia sia avanzata può cambiarne il corso. Sono stati lanciati nuovi farmaci promettenti, come Tafamidis (stabilizzatori TTR), disponibile in Brasile, e Inotersen. 3) La forma secondaria (forma AA) è dovuta a patologie croniche, come artrite reumatoide, osteomielite, tubercolosi, insufficienza renale e la sua evoluzione dipende dal controllo della malattia sottostante. L'amiloidosi cardiaca è principalmente causata da AL o da transtiretintipo FA (ATTR) o dalla deposizione di proteina transtiretina di tipo selvaggio, una volta chiamata amiloidosi cardiaca senile. depositi TTR sono stati riscontrati nel 16% dei pazienti con stenosi aortica degenerativa e fino al 17% dei pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione conservata. La prognosi dopo il coinvolgimento cardiaco è sfavorevole, con una sopravvivenza che varia da 2,5 a 3,6 anni. Su uno spessore della parete ventricolare sinistro significativamente aumentato (>14 mm), nonostante il basso voltaggio, l'elettrocardiografia può suggerire la diagnosi, integrata dalla risonanza magnetica nucleare cardiaca e dalla scintigrafia con pirofosfato di tecnezio.

Lo studio randomizzato ATTR-ACT, che valuta la sicurezza e l'efficacia di Tafamidis in pazienti con amiloidosi cardiaca, ha rivelato una riduzione di tutte le cause di mortalità e ricoveri ospedalieri dopo 30 mesi di follow-up, quindi Tafamidis ha iniziato a essere prescritto in questa patologia, per la classe funzionale (FC) I della NYHA (New York Heart Association) , II e III insufficienza cardiaca, principalmente nelle fasi iniziali. Questa è stata la prima terapia a mostrare una migliore sopravvivenza di questi pazienti.40 In molti casi di disautonomia, sono state identificate segnalazioni di infezioni virali recenti, in particolare da herpesvirus, EpsteinBarr e Coxsackie. Gli autoanticorpi contro i recettori gangliari dell'acetilcolina (AChr) sono stati trovati nel 50% dei pazienti con PAF, nel 7% dei pazienti con POTS e nello 0% nei controlli. L'assenza di questi anticorpi non esclude la diagnosi. Case report hanno dimostrato il successo terapeutico con l'applicazione di immunoglobuline in alcune di queste situazioni cliniche.

Nelle sindromi paraneoplastiche, più comunemente nei carcinomi polmonari a piccole cellule, la presenza di autoanticorpi, in particolare anti-Hu o ANNA- 1, è solitamente presente e le manifestazioni cliniche sono generalmente acute o subacute. La teoria autoimmune è rafforzata dalla comparsa di sintomi dopo condizioni virali, condizioni febbrili, dopo la vaccinazione e in pazienti con precedenti malattie autoimmuni, come tiroidite di Hashimoto, celiachia e lupus eritematoso sistemico. Gli studi hanno dimostrato che la teoria autoimmune può essere il meccanismo fisiopatologico delle forme "idiopatiche" di alcune sindromi disautonomiche, come l'insufficienza autonomica pura (PAF), la POTS o la sindrome da stanchezza cronica.

Sono stati descritti anche anticorpi anti-nicotinici del recettore colinergico. Gli autori hanno recentemente dimostrato il meccanismo con cui gli autoanticorpi causano vasodilatazione e tachicardia. Questi risultati possono avere importanti implicazioni terapeutiche. In presenza di anticorpi anti-acetilcolina, l'uso di farmaci come la piridostigmina può essere utile. In presenza di anticorpi adrenergici, i betabloccanti potrebbero essere la scelta migliore.

Malattia di Chagas

La disautonomia cardiaca è ben consolidata nella malattia di Chagas (ChD), in cui sono state descritte denervazione anatomica e anomalie funzionali in studi in vivo, post mortem e sperimentali.

Gli studi originali di Carlos Chagas hanno già richiamato l'attenzione sull'assenza di una risposta cronotropa all'atropina nei pazienti con malattia di Chagas.Oltre alla denervazione, sono state rappresentate anche altre anomalie del sistema nervoso autonomo, come ganglionite, neurite, fibrosi, atrofia e frammentazione delle fibre specializzate.

Il danno parasimpatico può essere rilevato in tutte le forme di ChD, inclusa la fase indeterminata e indipendente della funzione ventricolare sinistra.Questi dati sono stati corroborati da una meta-analisi che includeva sette studi che hanno valutato la modulazione autonomica cardiaca, utilizzando la variabilità RR durante il Valsalva manovra.Studi con metaiodobenzilguanidina I-123 (123I-MIBG) hanno rilevato una disfunzione simpatica di forma indeterminata in pazienti con malattia di Chagas senza disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.La scintigrafia con 123I-MIBG è stata utilizzata anche per valutare la presenza e l'entità della disfunzione simpatica in pazienti con cardiomiopatia di Chagas e disfunzione ventricolare (EF≤45%). Gli autori hanno osservato un ridotto assorbimento di 123I-MIBG, indicando una disfunzione dei recettori simpatici e una perdita di integrità delle fibre simpatiche presinaptiche.Un aspetto che richiede ulteriori chiarimenti è il ruolo dei meccanismi immuno-mediati nella cardiomiopatia di Chagas. Infatti, molti studi hanno dimostrato la presenza di anticorpi che reagiscono con i recettori muscarinici cardiaci M2 e B1 adrenergici nel siero di pazienti con malattia di Chagas asintomatici.Questi autoanticorpi potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi della miocardite di Chagas, spiegando la neuromiopatia cardiaca , descritto nella fase indeterminata. Un altro argomento che è scarsamente valutato nella disautonomia di Chagas è l'indagine sull'ipotensione ortostatica. Nello studio ELSA-Brasil, i pazienti con sierologia ChD positiva avevano una maggiore associazione con ipotensione ortostatica (OR=2,29 — IC 95%: 1,2–4,2).In effetti, ci sono risultati incoerenti nella valutazione del controllo vascolare nella malattia di Chagas pazienti . Contrariamente ad altri disturbi con ampio coinvolgimento del SNA (ad esempio, DM e amiloidosi), la presenza di ipotensione ortostatica nella ChD non è solitamente descritta.La compromissione autonomica precoce della ChD suggerisce che la disautonomia cardiovascolare può essere associata ad un aumento della morbilità e della mortalità , aritmia cardiaca e morte improvvisa.Potrebbe essere uno dei pilastri centrali in diverse manifestazioni cliniche, come disfunzione diastolica e/o sistolica, dilatazione ventricolare, tachiaritmia e bradiaritmia e morte cardiaca improvvisa.La disfunzione deve essere un fattore determinante o predisponente di rischio fisiopatologico nella genesi dell'aritmia. Una maggiore vulnerabilità aritmogena si osserva nei casi con disfunzioni autonomiche più focali rispetto ai casi con lesioni più diffuse e significative, a causa di un maggiore grado di disconnessione del sistema nervoso centrale, con una minore suscettibilità all'interferenza del SNA nelle proprietà elettrofisiologiche cardiache. L'osservazione di tachicardia ventricolare sostenuta in pazienti con cardiomiopatia di Chagas, con funzione ventricolare conservata e denervazione simpatica miocardica regionale (rilevata dalla scintigrafia 123I-MIBG), nonché durante stress ortostatico in un paziente con lieve compromissione della funzione ventricolare e nessuna significativa anomalia elettrocardiografica al basale porta a un presunto ruolo della disfunzione autonomica nella fisiopatologia dei disturbi del ritmo nella cardiomiopatia di Chagas.

Classificazione delle sindromi cliniche

Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN)

CAN è un termine ampiamente utilizzato dalle Società del Diabete e della Neuropatia Autonomica per esprimere la compromissione del sistema nervoso autonomo cardiovascolare in presenza di diabete mellito, ma il termine non si limita a questa patologia. La CAN include il coinvolgimento del SNA, dalla fase preclinica, che può avere implicazioni prognostiche, come l'intolleranza al glucosio o il pre-diabete. (Figura 2) L'espressione ipotensione ortostatica neurogena, ampiamente utilizzata da aritmologi e cardiologi, lega la necessità della presenza di OH per definire la diagnosi, una situazione che, una volta rilevata, può rappresentare uno stadio tardivo e più grave, spesso con irreversibilità di la condizione.

Ipotensione ortostatica neurogena (nOH) e ipertensione supina

L'ipotensione ortostatica è definita dalla presenza di una ridotta pressione arteriosa sistolica (BP) di almeno 20 mmHg o di una pressione arteriosa diastolica di 10 mmHg o entrambi, entro 3 minuti dalla posizione ortostatica attiva o durante il tilt test .Nei pazienti con nOH si osserva una compromissione del sistema nervoso autonomo, caratterizzata dall'incapacità di fornire un'adeguata vasocostrizione e/o un adeguato aumento compensatorio della frequenza cardiaca (FC), sufficiente a mantenere la pressione arteriosa in posizione ortostatica. Nella maggior parte dei casi, questa disfunzione è attribuita all'insufficiente rilascio di noradrenalina dai nervi simpatici.

Mentre in nOH la ridotta vasocostrizione è dovuta a un danno permanente dell'attività simpatica efferente, nell'ipotensione ortostatica non neurogena (nnOH), include una varietà di cause, come l'uso di farmaci, antipertensivi, antidepressivi e agenti alfa-bloccanti (Tabella 1), oltre a deplezione di volume e malattie croniche che portano a decondizionamento.

È importante differenziare nOH da nnOH a causa della prognosi peggiore di nOH, con maggiore morbilità e mortalità per tutte le cause. Inoltre, gli studi sottolineano che la presenza di OH negli individui di mezza età predispone all'ipertrofia miocardica anche in assenza di ipertensione. L'incidenza di OH aumenta con l'età, così come l'ipertensione, il diabete e le malattie cardiovascolari o degenerative.

I pazienti con una delle cinque categorie seguenti sono a maggior rischio di nOH rispetto alla popolazione generale e dovrebbero essere esaminati di routine (Figura 3):.

Sospetta o diagnosticata qualsiasi malattia degenerativa associata a disfunzione autonomica, compreso il morbo di Parkinson , atrofia multisistemica, insufficienza autonomica pura o demenza da corpi di Lewy;
Storia di cadute o sincopi inspiegabili;
Presenza di neuropatia periferica;
Età ≥70 anni con un alto grado di fragilità o uso di più farmaci;
Vertigini o sim ortostatico aspecifico

Dopo aver identificato che un paziente è a rischio di ipotensione ortostatica, è importante misurare PA e FC in posizione supina (dopo 5 minuti da sdraiato) e nel primo e terzo minuto dopo la posizione ortostatica, che è considerata il gold standard per Diagnosi OH.Questi valori devono essere misurati anche dopo 5 minuti di ortostasi. Un metodo alternativo sarebbe prendere queste misurazioni dopo che il paziente è rimasto 5 minuti in posizione seduta,

quindi dopo 3 minuti in posizione ortostatica. Molti di questi pazienti presentano ancora ipertensione supina (pressione sistolica ≥140 mmHg e/o pressione diastolica ≥90 mmHg). In questa situazione, si raccomanda di considerare OH se c'è un calo della pressione sistolica ≥30 mmHg e/o diastolica ≥10 mmHg.

Le misurazioni della FC variano anche dalla posizione supina (e/o seduta) alla posizione ortostatica e aiutano per differenziare nOH da nnOH.Negli individui con OH, è previsto un aumento compensatorio della FC di almeno 15 bpm entro 3 minuti in posizione eretta. Se ciò non si verifica, l'OH è probabilmente neurogeno (purché non vi sia l'uso concomitante di farmaci cronotropi negativi o malattie del sistema di conduzione o paziente con pacemaker). Deve essere effettuata una revisione dei farmaci prescritti al fine di evitare effetti sulla risposta baroriflessa (tabella 1), in particolare gli alfa e beta-bloccanti e gli alfa-2 agonisti ad azione centrale

Alcuni pazienti possono avere ipotensione postprandiale, in particolare dopo pasti abbondanti ricchi di carboidrati, associati a bevande alcoliche. In queste condizioni, le misurazioni della PA in posizione supina e ortostatica devono essere eseguite prima e dopo il pasto, che di solito possono verificarsi fino a 90 minuti dopo il pasto. I sintomi dell'intolleranza ortostatica possono manifestarsi in pazienti senza ipotensione ortostatica rilevabile all'esame clinico a causa della ridotta vasoreattività periferica e del ritorno venoso. In questi casi, durante il monitoraggio emodinamico nel tilt test ortostatico si osserva una gittata sistolica ridotta. La risposta HR compensativa è sufficiente per mantenere la pressione sanguigna a livelli accettabili.

L'indagine complementare (tabella 2) viene applicata per scoprire potenziali cause non neurogene di OH.Se le misurazioni standardizzate della pressione sanguigna per la diagnosi di OH non sono efficaci per la diagnosi si possono adottare altri approcci:

A. Consigliare al paziente di misurare PA e FC a casa in diverse situazioni: a. Quindici minuti dopo essere andato a letto la sera o prima di alzarsi la mattina;
B. Tre minuti dopo aver assunto una posizione ortostatica, prima di assumere farmaci o ogni volta che compaiono i sintomi;
Eseguire il tilt test ortostatico, che può documentare un OH precoce o tardivo;
Eseguire il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) 24 ore su 24: il paziente deve prendere appunti su come sdraiarsi e alzarsi.

Quando la diagnosi di OH è confermata, è importante stabilire la gravità, che dipende dall'entità del calo della pressione sistolica, dal tempo di tolleranza nella posizione ortostatica e dall'entità dei sintomi alle attività quotidiane. Come stratificazione di questi pazienti è stata proposta una scala di valutazione da 1 a 4 (tabella 3). Per i gradi 3 e 4, è consigliabile indirizzare il paziente a un centro specializzato nel trattamento dell'ipotensione ortostatica.

L'ipotensione ortostatica può essere presente solo nel 30-50% dei pazienti con insufficienza autonomica pura e nel 60-70% con atrofia sistemica.

Pandisautonomia e punteggi di valutazione

Molte patologie possono promuovere il globol coinvolgimento del SNA, con compromissione di vari apparati e organi. Si chiama pandisautonomia quando vi è evidenza di disautonomia sistemica: disautonomia cardiovascolare e disautonomia di vari organi. I pazienti con neuropatia autonomica cardiovascolare e/o ipotensione ortostatica neurogena devono essere interrogati sui sintomi specifici in altri sistemi. Alcuni questionari possono essere utilizzati per una migliore valutazione clinica, come l'ASP (Autonomic Symptom Profile), che contiene 73 domande e il COMPASS (Composite Autonomic Symptom Scale), che utilizza la scala precedente e quantifica la gravità delle anomalie. La convalida di questi questionari non è stata effettuata in diversi contesti clinici. Tuttavia, gli elementi che lo compongono possono essere utilizzati come strumento di screening nel sospetto di compromissione di altri organi.Più recentemente, è stato sviluppato e validato un nuovo punteggio Survey of Autonomic Sintomi (SAS), che mostra una migliore sensibilità

nel rilevare le neuropatie autonomiche lievi, che non richiedono metodi complementari, e può essere un buon strumento clinico per la diagnosi precoce della neuropatia autonomica .

Sindrome da stanchezza cronica

Attualmente è considerata una malattia sistemica cronica che influisce profondamente sulla qualità della vita dei pazienti. È stata chiamata stanchezza cronica o encefalomielite mialgica a causa della documentazione di anomalie del sistema nervoso centrale e autonomo. Questa sindrome colpisce circa 2,5 milioni di individui di tutte le età negli Stati Uniti e riduce drasticamente la capacità produttiva. È una malattia complessa che comporta la deregolazione del sistema nervoso centrale, del sistema immunitario, con disfunzioni del metabolismo energetico cellulare e del trasporto ionico, oltre ad anomalie cardiovascolari. È caratterizzata da stanchezza persistente e ricorrente dopo l'esercizio, senza altra causa che spieghi l'origine dei sintomi .

Gli esami di laboratorio di routine sono generalmente normali. Si riscontra comunemente un'alterata regolazione autonomica del sistema vascolare, specialmente nella risposta carente alla posizione ortostatica, con conseguente elevata associazione con disautonomia. La neuroinfiammazione può avere diversi fattori scatenanti: infezione cerebrale (virus dell'herpes cronico), autoanticorpi, neurotossine o stress cronico e processi infiammatori extracerebrali, compreso l'intestino. Bassi livelli di neuroinfiammazione innescano anomalie comportamentali protettive, come attività ridotta, appetito ridotto e aumento del sonno.

La risonanza magnetica funzionale in pazienti con affaticamento cronico ha dimostrato risposte diverse agli stimoli visivi e uditivi e ai test di memoria, nonché anomalie nella connettività tra le aree del cervello. La tomografia a emissione di positroni ha dimostrato neuroinfiammazione diffusa e livelli elevati di lattato, che sono correlati ai gradi di affaticamento. Nel liquido spinale c'è un più alto tasso di proteine legate alla lesione e alla riparazione muscolare.

Sono state anche descritte anomalie metaboliche, con conseguente ridotta generazione di energia cellulare da diverse fonti: ossigeno, zucchero, lipidi e aminoacidi, con elevati livelli di stress ossidativo e acido nitrico. Molti metaboliti risultano essere al di sotto dei livelli normali.

Questa condizione ipometabolica si osserva in alcuni animali in letargo e consente agli animali minacciati di rallentare il processo metabolico del consumo di energia per preservare le funzioni vitali.

Le anomalie del sistema nervoso autonomo includono frequenza cardiaca e pressione sanguigna anormali durante la posizione ortostatica prolungata, che non sono sufficienti per fornire la diagnosi di POTS o ipotensione ortostatica, ma sono associate a un flusso cerebrale ridotto e causano sintomi. Nei test provocatori di sfide fisiche, ortostatiche e mentali, si osservano vari sintomi, specialmente dopo 12-24 ore di attività, noti come "malessere post-sforzo". I pazienti hanno ancora difficoltà a estrarre ossigeno durante lo sforzo, con conseguente riduzione della soglia anaerobica.

Nell'ultimo decennio si è verificato un allarmante aumento di pazienti con altre morbilità associate, come dolore cronico e compromissione funzionale.Gli stessi criteri diagnostici possono essere applicati: affaticamento cronico, dolore cronico incluso mal di testa, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, malessere post-sforzo,intolleranza ortostatica e all'esercizio e difficoltà a mantenere la normale capacità funzionale prima della comparsa dei sintomi. L'intolleranza ortostatica è definita dalla presenza di vertigini, stordimento, torbidità visiva e presincope, che peggiorano in posizione ortostatica e si alleviano con la postura orizzontale. Le malattie croniche associate all'affaticamento cronico, così come l'affaticamento cronico da solo, si verificano in genere dopo un evento scatenante: infezioni virali, batteriche o fungine, interventi chirurgici, incidenti stradali, gravidanza, vaccinazioni o dopo un periodo prolungato di stress fisico o mentale. Recentemente, è stato dimostrato che il contagio da nuovo coronavirus (COVID-19) affect diverse aree del sistema nervoso, con casi sospetti di affaticamento cronico segnalati, che causano preoccupazione per la possibilità di un marcato aumento di questa condizione.

In alcuni casi, non viene identificato alcun fattore precipitante, ma potrebbe esserci una storia familiare di sintomi simili nei parenti di primo grado, suggerendo una componente genetica. Molti pazienti sviluppano ansia e depressione secondaria a malattie croniche o come parte delle anomalie fisiopatologiche della malattia sottostante. Un numero significativo di pazienti ha marcatori autoimmuni e infiammatori. I risultati obiettivi includono: intolleranza ortostatica al tilt test, disfunzione autonomica e neuropatia delle piccole fibre (nei test di funzionalità autonomica), ipovolemia e anomalie nei test di risonanza magnetica funzionale (MRI), tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT) o tomografia a emissione di positroni ( Scansione animale). La risonanza magnetica convenzionale mostra solo risultati non specifici. Nonostante le recenti scoperte, non esiste ancora un metodo altamente sensibile e specifico per una diagnosi accurata, poiché non esiste un trattamento efficace. Nell'ambito del trattamento delle malattie croniche associate all'affaticamento cronico, la psicoterapia, la terapia cognitivo comportamentale e la terapia occupazionale possono migliorare lo stato funzionale e ridurre la sofferenza di questi pazienti. I farmaci sono generalmente usati per mal di testa, dolore neuropatico, tensione muscolare, sintomi gastrointestinali e disturbi del sonno. È estremamente utile separare le diverse eziologie della fatica cronica. La sindrome da attivazione dei mastociti può causare sintomi di affaticamento cronico o POTS. In tal caso, gli antistaminici possono essere utili. Nelle malattie del tessuto connettivo, i farmaci antinfiammatori, la terapia immunomodulante come la clorochina o l'immunoglobulina endovenosa e i corticosteroidi possono essere utilizzati per controllare il dolore e l'affaticamento articolare.

Sindrome da stanchezza cronica — Nuovi criteri

Recentemente è stato raccomandato di rinominare la stanchezza cronica

Malattia da intolleranza sistemica allo sforzo, con nuovi criteri diagnostici:

1. Fatica inspiegabile e conseguente invalidità professionale per di più

superiore a 6 mesi;

2. Malessere post-sforzo;

3. Sonno non restauratore;

4. Compromissione cognitiva o intolleranza ortostatica.

Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale (POTS)

È definita come una risposta cronotropa esagerata al passaggio dalla postura orizzontale all'ortostasi, persistente e associata a sintomi di intolleranza ortostatica (OI).È la causa più comune di OI nei giovani popolazione. Colpisce da 500.000 a 3.000.000 di individui nei soli Stati Uniti, la maggior parte dei quali sono donne (4:1), di età compresa tra 15 e 25 anni o all'inizio della loro vita professionale.Aumento sostenuto della frequenza cardiaca (FC) ≥30 bpm (≥40 bpm se <20 anni) o FC ≥120 bpm si osservano nei primi 10 minuti in posizione ortostatica o durante il tilt test, senza ipotensione ortostatica classica associata. Può verificarsi una leggera diminuzione della pressione sanguigna. Generalmente si individuano uno o più fattori scatenanti: stress acuto come gravidanza, intervento chirurgico, precedente infezione, vaccino o evento traumatico. Tra le infezioni più comuni ci sono: il virus della mononucleosi (18,6%), respiratorio (18%) e gastrointestinale (11,4%).

In una valutazione preliminare dei pazienti con sospetta POTS, oltre all'anamnesi e alla esame, i segni vitali devono essere presi in posizione supina e ortostatica. La storia clinica mira a studiare le potenziali cause della tachicardia ortostatica, compresi i potenziali fattori scatenanti. I sintomi di POTS sono solitamente esacerbati da esercizio, clima caldo, disidratazione e assunzione di alcol. L'elettrocardiografia e il monitoraggio ambulatoriale dell'ECG devono essere eseguiti per escludere potenziali cause primarie di tachicardia e l'ecocardiografia e il test da sforzo per verificare la presenza di cardiopatie strutturali e la risposta della frequenza cardiaca allo sforzo. I test di funzionalità tiroidea, così come l'emocromo, dovrebbero far parte della routine investigativa, per escludere cause secondarie di tachicardia. Il tilt test ortostatico può essere utile per ottenere parametri emodinamici e tolleranza alla posizione ortostatica. La valutazione autonomica estesa, con l'analisi di vari parametri emodinamici durante il tilt test, è altamente raccomandata nell'indagine e nella diagnosi eziologica differenziale dei POTS.

I sistemi di monitoraggio continuo e non invasivo della PA e dell'ECG, associati alle misurazioni della bioimpedenza, consentono di valutare il volume sistolico, le resistenze vascolari periferiche e la gittata cardiaca, consentendo di identificare il tipo di disturbo emodinamico riscontrato nei pazienti con POTS (Figure 4 e 5) . POTS è una sindrome eterogenea risultante da diversi meccanismi fisiopatologici non esclusi. Si può classificare in cinque tipologie, a seconda del meccanismo fisiopatologico prevalente: Neuropatico, ipovolemico, iperadrenergico, secondario ad anomalie della noradrenalina o attivazione dei mastociti, e correlata all'ipermobilità articolare (sindrome di Ehlers-Danlos).

Nella forma neuropatica, il meccanismo principale è la compromissione della vasoreattività periferica dovuta alla denervazione prevalentemente simpatica. In questi casi il volume sanguigno si accumula negli arti inferiori in posizione ortostatica e l'attivazione del sistema simpatico provoca tachicardia riflessa, non sempre compensatoria. Circa il 50% di questi pazienti presenta anche denervazione sudomotoria periferica, suggerendo una denervazione simpatica post-gangliare. Nella forma ipovolemica, il 70% dei pazienti presenta ipovolemia a causa di un'eccessiva ritenzione di liquidi nel compartimento inferiore del corpo. C'è tono ridotto, capacità venosa aumentata e volume sistolico ridotto durante il tilt test. Questa ipovolemia centrale provoca l'attivazione adrenergica da parte dei barocettori e un'esacerbata tachicardia riflessa compensatoria. Molti pazienti in questo gruppo hanno un volume sanguigno totale ridotto, sia nel plasma che nelle cellule del sangue.

Paradossalmente, alcuni di questi pazienti hanno bassi livelli di renina plasmatica e attività dell'aldosterone e alti livelli di angiotensina II.

Nella forma iperadrenergica, un'eccessiva attivazione adrenergica provoca sintomi che includono palpitazioni, sudorazione, tremori, ansia e persino ipertensione innescata dall'attività fisica o dalla stimolazione emotiva. La forma iperadrenergica primaria è caratterizzata da livelli elevati di noradrenalina plasmatica dovuti alla maggiore produzione (1000–2000 pg/ml), che si verificano nel 5-10% dei casi.

La forma secondaria è costituita da un gruppo eterogeneo suddiviso in 3 categorie principali:

ridottaclearance della noradrenalina sinaptica (mutazione della perdita di funzione);
disturbo da attivazione dei mastociti — caratterizzato dalla presenza di un'elevata metilistamina urinaria;
blocco farmacologico del trasporto della noradrenalina da parte di farmaci che inibiscono tale trasporto, come gli antidepressivi triciclici e altri farmaci anfetaminici, quest'ultimo il tipo più frequentemente riscontrato.

Nella sindrome di Ehlers-Danlos, una malattia del tessuto connettivo, con iperelasticità cutanea e ipermotilità articolare, il 70% degli individui ha POTS e il 18% dei pazienti con POTS ha criteri diagnostici per la sindrome di Ehlers-Danlos, considerata un meccanismo alla base della sindrome. Nei pazienti con POTS con sindrome da attivazione dei mastociti, può essere presente un fattore autoimmune. Questi pazienti hanno arrossamento della pelle e ipertensione associata a tachicardia ortostatica. Non è ancora chiaro se l'attivazione simpatica causi la degranulazione dei mastociti o se l'attivazione dei mastociti causi vasodilatazione.

Nei pazienti refrattari, dovrebbe essere presa in considerazione un'ampia valutazione presso un centro specializzato in test autonomici. Le manovre di Valsalva con misurazione della PA battito a battito possono mostrare una fase 4 esagerata, che rivela un'eccessiva attività simpatica. La misurazione dell'adrenalina e della noradrenalina plasmatica in posizione supina e ortostatica può essere utile per identificare i casi di iperadrenergica, così come l'analisi del sodio urinario nelle 24 ore nei casi di deplezione di volume.

L'ansia e l'ipervigilanza sono spesso comuni nei pazienti con POTS. Tuttavia, l'aumento della FC non è dovuto a una condizione di ansia, ma a un'anomalia fisiologica. Tuttavia, la valutazione psicologica e il follow-up possono essere utili nella gestione clinica di questi pazienti. Il decondizionamento fisico è comune a tutte le forme di POTS. In questi pazienti sono presenti molteplici parametri associati al decondizionamento: area e massa cardiache ridotte (16%), volume sanguigno ridotto (20%) e consumo di picco di ossigeno ridotto (VO2), rispetto ai controlli sedentari. Sia il riposo a letto che il decondizionamento riducono la sensibilità baroriflessa per produrre vasocostrizione. In uno studio per la registrazione internazionale dei POTS, il condizionamento fisico progressivo ha mostrato un'espansione del volume e un aumento dell'area cardiaca dei pazienti, con conseguente miglioramento significativo dei sintomi. In questo studio, il 71% dei pazienti che hanno completato il programma di formazione non aveva diagnosi di POTS. In un piccolo gruppo seguito da 6 a 12 mesi, anche il risultato è stato mantenuto.

Il protocollo prevedeva 8 mesi di allenamento progressivo con esercizio aerobico (3 sedute a settimana) associate a 2 sedute settimanali di esercizio di potenziamento muscolare a bassa resistenza, partendo in posizione supina e progredendo fino alla posizione ortostatica. Rispetto ai beta-bloccanti, l'esercizio ha mostrato una migliore qualità della vita e una risposta neuroumorale normalizzata, essendo considerata la classe IIa di indicazione nelle linee guida internazionali.

Non esiste una raccomandazione di classe I per il trattamento della POTS. Le misure non farmacologiche comprendono l'aumento dell'assunzione di liquidi a 2–3 litri/giorno e di sale a 10–12 grammi/giorno. Per gli scompensi acuti (classe IIb) si raccomanda l'infusione fino a 2 litri di soluzione fisiologica.Se le misure non farmacologiche non sono efficaci, il trattamento farmacologico può essere stabilito in base al tipo di disturbo identificato (fFg. 4 e 5) o all'algoritmo modificato proposto da Bryarly et al. (Figura 6).

Sindrome da Stanchezza Cronica x Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale(POTS)

La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) è stata trovata nel 29% dei pazienti con sindrome da stanchezza cronica, mentre quasi il 50% di

I pazienti POTS hanno la sindrome da stanchezza cronica.

Il fludrocortisone può essere utile nell'espansione del volume, ma il suo effetto non è stato ancora testato in ampi studi clinici. Midodrina è un agonista alfa-1 adrenergico che aumenta la contrazione delle vene e delle arterie. Questo farmaco riduce significativamente la FC, ma in misura minore rispetto all'infusione di soluzione salina. Ha un'azione rapida e un tempo di metabolizzazione e deve essere utilizzato 3 volte al giorno, mentre il paziente è attivo, evitando la potenziale ipertensione notturna. Farmaci come la midodrina associata a una bassa dose di beta-bloccante non selettivo (propranololo), fludrocortisone e piridostigmina sono utili nelle forme disautonomiche e ipovolemiche di POTS. Nella forma iperadrenergica possono essere efficaci la clonidina o l'alfa-metildopa (classe Iib).

La modifica del nodo senoatriale mediante radiofrequenza non è raccomandata e può essere dannosa, in quanto elimina il meccanismo compensatorio della bassa gittata cerebrale, che è la tachicardia sinusale, innescata da l'azione baroriflessa. Sintomi concomitanti, come mal di testa e disturbi del sonno o problemi gastrointestinali sono spesso visti nei POTS e dovrebbero essere trattati in modo appropriato, così come dovrebbe essere presa in considerazione la terapia cognitivo-comportamentale.

Ipersensibilità del seno carotideo e cardioablazione

La prevalenza dell'ipersensibilità del seno carotideo (CSH) varia con l'età. È estremamente raro negli individui di età inferiore ai 50 anni e aumenta esponenzialmente con l'età. Nei pazienti con sincope e di età superiore ai 60 anni, è stata osservata una risposta anormale del seno carotideo fino al 22,3%. Pertanto, è un reperto comune nei pazienti anziani senza sincope, soprattutto se affetti da malattie cardiovascolari. Per questo motivo, vi è consenso sul fatto che per la diagnosi della sindrome da ipersensibilità del seno carotideo vi sia la riproduzione dei sintomi clinici durante il massaggio del seno carotideo e una precedente storia di sincope spontanea, indicativa di origine riflessa.

Massaggio del seno carotideo positivo, ma nessuna storia di sincope, definisce solo l'ipersensibilità del seno carotideo e non la sindrome clinica (Tabella 6). Il massaggio del seno carotideo è un'indicazione di classe I nelle linee guida internazionali per i pazienti >40 anni, con sincope di origine sconosciuta, compatibile con il meccanismo riflesso (classe I).Il massaggio è, tuttavia, controverso, poiché i pazienti asintomatici possono presentare anomalie emodinamiche con sintomi durante manovra. Tuttavia, se la sincope è di origine indeterminata e la risposta al massaggio del seno carotideo, nella forma cardioinibitoria, riproduce il sintomo clinico, allora è una presunta causa di sincope, poiché l'uso di un pacemaker in questo gruppo di pazienti ha migliorato i sintomi della sincope in alcuni studi.Forse il modo migliore per confermare la causa della sincope in questo contesto sarebbe l'ECG a lungo termine monitoraggio (loop esterno o impiantabile). Sebbene questa tecnica (a crochet esterno o impiantabile) sia più accurata per diagnosticare casi di ipersensibilità del seno carotideo nella forma cardioinibitoria, non sarebbe in grado di identificare le forme di ipersensibilità vasodepressiva.Il massaggio del seno carotideo dovrebbe essere preferibilmente eseguito con battito continuo. -monitoraggio della pressione arteriosa e dell'elettrocardiogramma. È più sicuro se eseguito presso l'impianto di test di inclinazione. La manovra va eseguita con il viso del paziente ruotato lateralmente, in posizione supina e, se negativa, va ripetuta in posizione ortostatica, su ciascun lato, per un massimo di 10 secondi di compressione, nel sito di maggiore pulsazione carotidea, ad angolo formato dalla mandibola, dalla cartilagine cricoidea e dal margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo. Dovrebbe essere evitato nei pazienti con soffio carotideo prima di un'adeguata valutazione. Sebbene le complicanze gravi siano rare (0,24%), deve essere considerato il rischio di attacco ischemico transitorio, soprattutto per i pazienti che hanno precedentemente sperimentato questo evento, nonché di ictus o stenosi dell'arteria carotidea >70%, poiché si tratta di controindicazioni alla manovra. Il seno carotideo è un barocettore che risponde allo stiramento della parete, come con una pressione arteriosa elevata.In questa situazione, vi è un aumento del tono vagale e una riduzione del tono simpatico. Altrimenti, con una pressione arteriosa ridotta e una tensione della parete vascolare ridotta, si verifica una riduzione dei trigger dei barocettori, con conseguente attenuazione dell'azione vagale. Gli stimoli baroriflessi vengono inviati dal seno carotideo al nucleo del tratto solitario, dove si trova un gran numero di neuroni cardiovascolari. Sebbene la fisiologia del baroriflesso del seno carotideo sia ragionevolmente ben compresa, la fisiopatologia della CSH rimane poco chiara. Sono stati considerati tre principali meccanismi fisiopatologici:

Aterosclerosi: teoricamente, una ridotta compliance dei vasi potrebbe comportare una riduzione del flusso afferente dell'impulso baroriflesso. Tuttavia, è stato dimostrato che la porzione afferente del riflesso del seno carotideo è intatta negli individui con CSH.

Denervazione del muscolo sternocleidomastoideo:con l'età, denervazione del muscolo sternocleidomastoideo (dimostrata dall'elettromiografia), riducendo così le informazioni inviate al nucleo del tratto solitario, mentre i barocettori del seno carotideo continuano a inviare segnali adeguati allo stesso nucleo, generando uno squilibrio informativo. Pertanto, il movimento della testa può provocare segnali afferenti solo dal seno carotideo, interpretati dal nucleo del tratto solitario come un aumento della PA, innescando una brusca riduzione della PA e della FC.

Disfunzione autonomica generalizzata: recentemente è stata dimostrata un'elevata attività simpatica in soggetti con CSH, sintomatica o asintomatica, che suggerisce una disfunzione autonomica generalizzata. Le manifestazioni cliniche più comuni di CSH sono sincope, presincope o capogiro durante le manovre con cambiamento della posizione della testa. La perdita di coscienza, così come il recupero, si verificano generalmente all'improvviso. Le lesioni risultanti da cadute sono quindi comunemente osservate. I pazienti anziani possono riferirsi agli episodi come cadute ricorrenti, senza una causa apparente. Potrebbero non segnalare i cambiamenti nella posizione della testa durante l'autunno. Per quanto riguarda il trattamento della forma vasodepressiva di CSH, gli studi con midodrina e fludrocortisone hanno mostrato un miglioramento dei sintomi della sincope e presincope rispetto al placebo. Tuttavia, per i pazienti con la forma cardioinibitoria, l'impianto definitivo di pacemaker è stato il trattamento di scelta. La decisione di impiantare un pacemaker dopo un singolo episodio di sincope dipenderà dalle conseguenze e dalla gravità della lesione risultante da questo episodio. Alcuni piccoli studi osservazionali randomizzati hanno mostrato un miglioramento dei sintomi clinici dopo l'impianto.Tuttavia, studi randomizzati in cieco che hanno confrontato pacemaker bicamerali con pacemaker bicamerali senza stimolazione attiva (disattivata) non hanno mostrato miglioramenti significativi nei pazienti con cadute inspiegabili.Né gli studi randomizzati su larga scala che testano l'uso del pacemaker in forma cardioinibitoria, sollevando dubbi sulle raccomandazioni delle attuali linee guida.D'altra parte, una meta-analisi di tre studi ha mostrato una recidiva del 9% di sincope nei pazienti con stimolazione attiva, contro il 38% nel gruppo di controllo (senza pacemaker).

Questa meta-analisi e altri studi di revisione sono alla base del supporto per le attuali raccomandazioni per l'impianto di pacemaker con livello di indicazione di Classe IIa, nelle linee guida americaneed europeesulla sincope. Anche la denervazione del seno carotideo mediante irradiazione o endoarteriectomia è stata considerata in passato un'opzione terapeutica.Per quanto riguarda la prognosi, non vi è stata alcuna differenza di mortalità tra i pazienti con e senza CSH rispetto ai soggetti della stessa età.Tuttavia, le conseguenze di un infortunio derivante da una caduta in un paziente anziano non può essere adeguatamente stimato. Pertanto, i pazienti devono essere informati che il rischio di sincope ricorrente deve essere ridotto, ma possono persistere sintomi minori, inclusa la pre-sincope, anche con le terapie implementate. Un'altra strategia terapeutica molto promettente per la sincope riflessa risultante dall'attività vagale esacerbata è una tecnica nota come cardioneuroablazione, che consiste nel modificare l'attività vagale mediante ablazione con catetere, utilizzando l'energia a radiofrequenza.Pachon et al.103 hanno osservato che quando le fibre nervose si mescolano con le cellule del miocardio, producono cambiamenti nella loro conduzione, da quella compatta (conduzione uniforme con frequenza principale di 40 Hz, che si verifica intorno a cellule molto ben collegate) a conduzione fibrillare (conduzione con potenziali frazionari con frequenza maggiore di 100 Hz). Gli autori hanno utilizzato il pattern miocardico fibrillare (che si trova principalmente nella regione del nodo del seno e del nodo atrioventricolare) come marker dell'interfaccia neuromiocardica e dei siti target per la cardioneuroablazione e hanno ottenuto un miglioramento clinico degli episodi di sincope.In letteratura sono stati descritti risultati entusiasmanti con ablazione miocardica fibrillare attorno al nodo seno-atriale e al nodo atrioventricolare. Durante la procedura di ablazione, la scomparsa dei potenziali ad alta frequenza in queste aree ha comportato un miglioramento della funzione sinusale e nodale.La cardioablazione è stata utilizzata per trattare i pazienti con ipersensibilità del seno carotideo e può essere un'alternativa all'impianto di un pacemaker, specialmente nei giovani, poiché questi sono più vulnerabili alle complicanze a lungo termine.In sintesi, l'ablazione dei plessi gangliari può promuovere una significativa riduzione dell'attività vagale, nel seno e nei nodi atrioventricolari, ed è efficace nel ridurre i sintomi nei pazienti con grave bradicardia neuromediata. A causa delle diverse tecniche impiegate, sarebbero necessari studi multicentrici randomizzati per definire l'efficacia, la tecnica migliore, la sicurezza e la riproducibilità del metodo.

Tachicardia sinusale inappropriata (IST)

Il primo caso di tachicardia sinusale inappropriataia (IST) è stato descritto in letteratura nel 1939 da Codvelle e Boucher.Attualmente si stima una prevalenza dell'1,2% nella popolazione generale.È considerata una condizione cronica, ma poco si sa sulla sua evoluzione e mortalità. Il suo meccanismo è poco conosciuto,compreso l'aumentata automaticità del nodo del seno, ipersensibilità

beta-adrenergica, ridotta attività parasimpatica e ridotta modulazione neuroormonale. L'insorgenza dei sintomi è solitamente associata a un evento stressante, come il divorzio dei genitori di adolescenti, la separazione o un altro evento familiare importante. I sintomi che di solito si trovano sono palpitazioni, vertigini e sincope. Possono verificarsi anche disagio addominale, sudorazione, mal di testa, torbidità visiva, affaticamento, ansia, intolleranza all'esercizio, mialgia e dolore toracico. L'anamnesi e l'esame obiettivo devono essere eseguiti per identificare le potenziali cause di tachicardia, quali: ipertiroidismo; medicinali; uso di sostanze nascoste; trigger psicologici; attacchi di panico e per escludere POTS, considerando che entrambe le condizioni condividono gli stessi sintomi (Tabella 7). I pazienti devono essere studiati per l'ipovolemia, che si osserva in alcuni casi. Tuttavia, è necessario escludere una cardiopatia strutturale per la diagnosi di IST. Nella storia naturale dei pazienti con TSI, in generale, non vi è alcun peggioramento della funzione ventricolare dovuto alla tachicardia.

Tuttavia, ci sono rare descrizioni di casi isolati di tachicardiomiopatia, che mettono in discussione l'ipotesi che la TSI sia sempre una condizione benigna.

Prove da stress possono essere utili per documentare una tachicardia esagerata in risposta all'esercizio. I test autonomici cardiovascolari, inclusa la risposta HR alla manovra di Valsalva, la respirazione profonda e la posizione ortostatica, così come la variabilità HR e la sensibilità baroriflessa, non hanno mostrato utilità clinica e, pertanto, non dovrebbero essere impiegati di routine.

Tachicardia sinusale inappropriata (IST)

E' caratterizzata da frequenza cardiaca a riposo maggiore di 100 bpm e la FC media maggiore di 90 bpm su 24 h Holter negli adolescenti e nei giovani adulti. Si verifica più comunemente nelle donne, senza una causa. È associato a vari sintomi gravi e spesso debilitanti, in particolare palpitazioni, vertigini e sincope

Le persone con TSI di solito subiscono una significativa perdita di qualità della vita. Non ci sono studi clinici prospettici controllati con placebo per gli interventi terapeutici utilizzati nel trattamento e alcuni sintomi possono persistere nonostante il controllo delle risorse umane. Ci sono alcune prove che l'ivabradina, a una dose da 5 a 7,5 mg, due volte al giorno, può migliorare la qualità della vita.

Inoltre, sembra che l'ivabradina possa avere benefici se associata ai beta-bloccanti (metoprololo).I beta-bloccanti da soli non sono utili e possono causare effetti collaterali. Sono stati proposti altri trattamenti, quali: farmaci come il fludrocortisone; clonidina; eritropoietina; misure non farmacologiche, come calze elastiche compressive; esercizi fisici e, raramente, ablazione con radiofrequenza, che possono comportare rischi di lesione del nodo del seno, richiedendo l'impianto di un pacemaker cardiaco.I pazienti con TSI di solito richiedono un'attenzione speciale e cambiamenti nello stile di vita.

A breve la seconda parte.