Articolo di Nicole Martinelli
La NPF – Neuropatia delle piccole fibre
La neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in Italiano) è un disturbo sindromico delle fibre periferiche Aδ sottilmente mielinizzate e delle fibre nervose C non mielinizzate, in cui il dolore tipicamente neuropatico domina il quadro clinico, insieme a perdita variabile della sensazione termica e nocicettiva e sintomi autonomici [1].
Questa condizione è entrata stabilmente tra le diagnosi differenziali dei disturbi dolorosi del sistema nervoso periferico [2].
Stima,incidenza e correlazione con la Fibromialgia
L'unica stima di incidenza e prevalenza disponibile, basata sulla popolazione ,di nostra conoscenza, è di 52,95 individui colpiti per 100.000 abitanti nei Paesi Bassi, che produce una prevalenza globale di NPF di 4.077.150 individui. [3]
Ma poiché l'accertamento ha richiesto l'identificazione di 2 o più sintomi da parte di specialisti ,più biopsie cutanee di conferma o soglie sensoriali termiche e risultati dello studio di conduzione nervosa normale, ciò rappresenta la prevalenza minima. Alcuni hanno stimato che viene diagnosticato solo il 10% dei pazienti. Pertanto, la prevalenza globale potrebbe superare i 10 milioni di persone.[4]
L'adozione di criteri diagnostici ampiamente condivisi è fondamentale per la classificazione della NPF e per la conduzione di studi epidemiologici affidabili.
Un esempio è quello della fibromialgia che si dice che colpisca fino al 5% delle persone in Europa [5] e che una recente revisione sistematica e meta-analisi ha generato una prevalenza del 49% di NPF nei pazienti con fibromialgia. Con la fibromialgia che colpisce il 2% al 5% delle persone a livello globale, la NPF potrebbe concepibilmente influenzare molto più di 10 milioni di persone. Quindi, c'è urgenza di migliorare la consapevolezza, la diagnosi, il trattamento e la ricerca. [4][6]
Sintomi e complicanze
I pazienti con NPF possono presentare differenti pattern [7] :
neuropatia lunghezza-dipendente (cioè interessamento primario dei piedi,con successivo coinvolgimento prossimale),
neuropatia non dipendente dalla lunghezza (cioè interessando tutti gli arti dall'esordio)
neuropatia asimmetrica mono/multipla (cioè che colpisce uno o più nervi periferici sensoriali).
I sintomi più comuni della NPF includono dolore neuropatico e disestesie come bruciore, formicolio, freddo, prurito, intolleranza alle lenzuola o ai calzini.[33], oltre ai disturbi autonomici.[33]
Le fibre C non mielinizzate somatiche e autonome di piccolo diametro e / o le fibre A-delta mielinizzate sottili si sono evolute per proteggerci dai danni. Monitorano i pericoli esterni e inviano segnali di dolore e prurito a livello centrale per innescare manovre evasive consapevoli e involontarie e monitorare l'ambiente fisico interno per mantenere l'omeostasi e le risposte a lesioni e malattie. Il sistema nervoso centrale integra questi input esterocettivi e interocettivi per migliorare le probabilità di sopravvivenza. Le capacità di segnalazione esterna delle piccole fibre sensoriali sfocano le classiche distinzioni somatosensoriali, motorie e autonomiche. Le loro efferenti funzioni paracrine e trofiche includono la regolazione degli immunociti e il rimodellamento osseo.[8]
Queste diverse funzioni aiutano a spiegare perché la NPF può causare più sintomi.
Se i singoli pazienti vedono specialisti diversi per ciascun sintomo, la diagnosi di NPF unificante può essere persa. Le descrizioni tradizionali di NPF enfatizzano il dolore cutaneo distale spontaneo ed evocato dallo stimolo e la perdita sensoriale, ma sono anche comuni dolore profondo, affaticamento, malessere post-sforzo e prurito neuropatico[9].
Sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), disturbi gastrointestinali e i disturbi della sudorazione riflettono il danno alle piccole fibre autonome non mielinizzate postgangliari. [10][11]
Il classico fenotipo dell'eritromelalgia che Silas Weir Mitchell, MD, ha caratterizzato nel 1878 come piedi gonfi, rossi e brucianti calmati dal raffreddamento rappresenta l'attività spontanea delle fibre C sensoriali danneggiate che trasmettono centralmente segnali di dolore non provocati rilasciando sostanza vasoattiva P e peptide correlato al gene della calcitonina distalmente ,per causare infiammazione neurogena. [12][13]
Alcuni sintomi della NPF sono causati dalla microvasculopatia neuropatica poiché i tessuti non sono in grado di aumentare la perfusione durante il picco della domanda. Ad esempio, la fatica cronica e la ridotta tolleranza allo sforzo nella NPF e nella fibromialgia sono spiegate da studi che dimostrano che in entrambe le condizioni, le anastomosi artero-venose dilatate denervate nei muscoli scheletrici spostano il sangue arterioso direttamente nelle venule, bypassando i capillari, privando l'esercizio dei miociti e attivando ipossiemia locale. [14][15]
Inoltre, una ridotta contrattilità venosa nelle gambe riduce il ritorno cardiaco e quindi la gittata cardiaca, che peggiora la perfusione in tutto il corpo. Tra i 229 pazienti con affaticamento cronico attribuito a insufficienza del precarico, il 31% presentava biopsie cutanee coerenti con NPF. [16]
Gli specialisti dei disturbi gastrointestinali stanno sempre più considerando la disregolazione neuropatica della vascolarizzazione enterica come contributo aggiuntivo, insieme alla perdita enterica di piccole fibre, da nausea postprandiale precedentemente inspiegata, vomito e sindromi da dismotilità. [17]
È possibile che la disregolazione neuropatica contribuisca anche ai sintomi cerebrali della NPF, come mal di testa cronico quotidiano e disfunzione cognitiva.[10][17][18]
La polineuropatia delle piccole fibre ha effetti documentati sul cervello. [19]
Anche gli assoni centrali degenerano (assonopatia distale centro-periferica) con effetti transsinaptici e di rete. I nocicettori C e A controllano l'amplificazione del dolore simile a potenziamento a lungo termine che può cambiare secondariamente nella NPF (sensibilizzazione centrale) [20] .
Cause e malattie associate
I pazienti che hanno inizialmente casi idiopatici di NPF vengono sottoposti a screening per la possibile causa utilizzando la storia del paziente e della famiglia e i precedenti risultati dei test. I successivi esami del sangue prospettici identificano potenziali cause nel 30-50% dei pazienti con NPF idiopatica. [21] [22]
Il diabete mellito è nel complesso la causa più comune di neuropatia.
Il prediabete trasmette lontano meno rischio e non è spesso causale.[21][23]
Tra gli adulti statunitensi con biopsia confermata , il 2% presentava diabete mellito non apprezzato e il 22% aveva prediabete, entrambi risultati inferiori alla prevalenza nella popolazione (rispettivamente 12%-14% e 37%-38%). [7]
Nei Paesi Bassi, testare pazienti con NPF idiopatica, ha rivelato che 71 su 921 pazienti (7,7%) aveva il diabete non diagnosticato, che non è di chiara importanza rispetto alla prevalenza della popolazione del 6%. [7]
La dottoressa Oaklander scoraggia lo screening universale con test di basso valore o futili, inclusi quelli per i metalli pesanti e la sarcoidosi, dove l'angiotensina sierica elevata i livelli di conversione avevano un valore predittivo positivo dello 0%. [21]
Per quanto riguarda le vitamine, i livelli elevati di B6 rappresentano il rischio maggiore.[24]
Le condizioni infiammatorie e autoreattive sono sempre più legate alla NPF, non sorprende, dato il ruolo immunitario delle piccole fibre. I loro corpi cellulari lasciano la protezione del sistema nervoso centrale durante la gestazione per diventare sentinelle e primi soccorritori. I gangli sensoriali sviluppano capillari fenestrati e il terminale distale in fibra C quasi a contatto con l'esterno nell'epidermide superficiale e nella mucosa. Le piccole fibre hanno recettori che rilasciano segnali immunitari o infiammatori distalmente.
Contattano mastociti e microvasi. L'infiammazione neurogena mediata dalle fibre C è talvolta visibile come arrossamento e gonfiore nella neuropatia focale o generalizzata delle piccole fibre.
Anamnesi medica e risultati di esami del sangue in ampi studi su pazienti con NPF idiopatica suggeriscono associazioni con disimmunità. [21]
Tra 195 pazienti statunitensi con npf idiopatica confermata da biopsia, alti livelli di sedimentazione eritrocitaria, titoli anticorpali ad alto contenuto di anticorpi, alto titolo di complementi antinucleari, alto titolo I livelli di C3 e gli anticorpi per la sindrome di Sjögren e la celiachia erano entrambi presenti a più del 300% della prevalenza della popolazione [21].
Il tasso di sedimentazione eritrocitaria elevato e gli anticorpi antinucleari di titolo 1: 160 o superiore erano i più comuni, ciascuno dei quali riguardava il 28% dei pazienti. Questi marcatori sierologici possono diventare falsi negativi o falsi positivi durante l'immunoterapia, pertanto lo screening dovrebbe precedere il trattamento [21].
La sindrome di Sjögren primaria, la principale condizione immunitaria sistemica associata a NPF, spesso non viene diagnosticata.
I pazienti con sindrome di Sjögren e neuropatia hanno maggiori probabilità di essere sieronegativi rispetto a quelli senza neuropatia. I pazienti con sindrome di Sjögren e NPF possono avere Sjögren senza sintomi o svilupparli dopo l'insorgenza del dolore neuropatico. [25]
La NPF è spesso presente nella Sindrome di Ehlers-Danlos e sembra contribuire fortemente ai sintomi dolorosi e alla disautonomia neurovegetativa [26b], che causa compromissione della qualità della vita .Segni e sintomi tipici includono tachicardia, ipotensione,dismotilità gastrointestinale, funzione della vescica e regolazione della sudorazione disturbate.
La Disfunzione autonomica cardiovascolare può presentarsi come intolleranza ortostatica, ipotensione ortostatica, sindrome da tachicardia ortostatica posturale o Ipotensione neuromediata. [27b]
Altre malattie associate sono Sensibilità chimica multipla [35],malattia di Lyme[34], ipotiroidismo,ipertrigliceridemia, uremia,[37]
Esposizione neurotossica :alcol,agenti antiretrovirali,agenti chemioterapici,piridossina, statine,antibiotiici organicosolventi [37]
Infezioni: Virus dell'epatite C, HIV,influenza,[37]
malattia di Lyme[34].
Cause immunologiche:Sjogren,celiachia, lupus eritematososistemico.[37]
Sindromi paraneoplastiche, sarcoidosi,crioglobulinemia,[37]
mutazione di canali del sodio[38],amiloidosi [36],
sclerosi laterale amiotrofica indolore [28][29] ,
morbo di Parkinson [30][31]
eritromelalgia dolorosa [32]. .
La Diagnosi
L'introduzione della biopsia cutanea neurologica, che consente una quantificazione affidabile della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), è stata una pietra miliare per la diagnosi di NPF [26][27].
E' stato convenuto che la NPF può essere diagnosticata quando la presenza di sintomi e segni coerenti è corroborata da speciali test di conferma per dimostrare la compromissione delle piccole fibre,vale a dire la biopsia cutanea per la quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) e test sensoriali quantitativi ( QST). Sono stati sviluppati criteri diagnostici che stratificano la probabilità di diagnosi di NPF sulla base del verificarsi delle diverse caratteristiche cliniche e/o di laboratorio, con la massima resa diagnostica fornita dalla combinazione di segni clinici e QST anormale e/o risultati IENFD.
Altri test diagnostici di supporto per NPF, non incorporati nei criteri diagnostici, includono test neurofisiologici, vale a dire potenziali evocati dal laser (LEP), potenziali evocati dal calore di contatto (CHEP),potenziali evocati correlati al dolore (PREP),test autonomici della disfunzione sudomotoria (test quantitativo del riflesso sudomotorio dell'assone [QSART] e Sudoscan) e la microscopia confocale corneale (CCM) per la visualizzazione delle piccole fibre corneali di origine trigeminale. [33]
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