• Nicole

Neuropatia delle piccole fibre non dipendente dalla lunghezza: non è una questione di calze e guanti

Astratto

Lo spettro clinico della neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in italiano) comprende manifestazioni legate al coinvolgimento delle fibre A-delta sottilmente mielinizzate e delle fibre C non mielinizzate, incluso non solo il fenotipo distale classico, ma anche una presentazione non dipendente dalla lunghezza (NLD) che può essere irregolare, asimmetrica, con predominanza dell'arto superiore o diffusa. Questa revisione narrativa è incentrata su NLD-SFN. La diagnosi di NLD-SFN può essere problematica, a causa della sua presentazione varia e spesso atipica, e i criteri diagnostici sviluppati per la SFN distale, non sono adatti per NLD-SFN. Il pattern topografico di NLD-SFN è probabilmente correlato a ganglionopatia limitata ai piccoli neuroni dei gangli della radice dorsale. È spesso associata a malattie sistemiche, ma circa la metà delle volte è idiopatica. Rispetto alla NPF distale, le malattie immuno-mediate sono più comuni delle condizioni dismetaboliche. Il trattamento si basa solitamente sulla gestione del dolore neuropatico. La terapia modificante la malattia, inclusa l'immunoterapia, può essere efficace nei pazienti con cause identificate. La ricerca futura su NLD-SFN dovrebbe chiarire ulteriormente gli aspetti interconnessi della caratterizzazione fenotipica, dei criteri diagnostici e della fisiopatologia.


INTRODUZIONE

La neuropatia delle piccole fibre è un disturbo sindromico delle fibre A-delta sottilmente mielinizzate e delle fibre C non mielinizzate, caratterizzato principalmente da dolore neuropatico (e/o altri sintomi e segni che coinvolgono dolore e sensazione termica) e sintomi autonomici.

Di conseguenza , è stato convenuto che la NPF può essere diagnosticata quando la presenza di sintomi e segni coerenti è corroborata da speciali test di conferma per dimostrare la compromissione delle piccole fibre,vale a dire la biopsia cutanea per la quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) e test sensoriali quantitativi ( QST). Sono stati sviluppati criteri diagnostici che stratificano la probabilità di diagnosi di NPF sulla base del verificarsi delle diverse caratteristiche cliniche e/o di laboratorio, con la massima resa diagnostica fornita dalla combinazione di segni clinici e QST anormale e/o risultati IENFD.

Altri test diagnostici di supporto per NPF, non incorporati nei criteri diagnostici, includono test neurofisiologici, vale a dire, potenziali evocati dal laser (LEP), potenziali evocati dal calore di contatto (CHEP),potenziali evocati correlati al dolore (PREP),test autonomici della disfunzione sudomotoria (test quantitativo del riflesso sudomotorio dell'assone [QSART] e Sudoscan) e la microscopia confocale corneale (CCM) per la visualizzazione delle piccole fibre corneali di origine trigeminale.

Il dolore e la perdita di piccole fibre sono aspetti cardinali della fenomenologia e della diagnosi della NPF, ma non esiste una relazione,poiché la biopsia cutanea dimostra un IENFD ridotta come misura del danno alle piccole fibre ma non cattura aspetti, come dolore, allodinia e iperalgesia, originati dalla disfunzione e dall'ipereccitabilità delle piccole fibre sopravvissute.

Una possibile eccezione è rappresentata dai risultati bioptici cutanei di rigonfiamenti assonali e fibre rigeneranti, che potenzialmente agiscono come nocicettori irritabili. I fenomeni di guadagno di funzione sono stati studiati in contesti di ricerca utilizzando raffinati protocolli QST e tecniche neurofisiologiche specifiche incentrate sull'eccitabilità delle piccole fibre, come la microneurografia e altri test di nuova concezione basati su procedure di rilevamento della soglia. SFN può essere associata a una serie di disturbi (metabolici, tossici, infiammatori/autoimmuni, infettivi, genetici) ma rimane idiopatica in quasi la metà dei casi; pertanto, la valutazione diagnostica per una condizione sottostante è un passaggio essenziale nella sua valutazione.

In un sottogruppo di pazienti con NPF, i sintomi e i segni sensoriali mostrano una topografia non dipendente dalla lunghezza (NLD), caratterizzata da una distribuzione diversa dalla pattern più comune a predominanza distale e può essere diffuso, a chiazze, risparmiando gli arti inferiori distali o privo di un gradiente da distale a prossimale.

È stato suggerito che questo peculiare fenotipo sia correlato alla ganglionopatia che colpisce i piccoli neuroni sensoriali dei gangli delle radici dorsali(DRG).

La diagnosi e la valutazione sono più difficili rispetto alla SFN distale a causa del fenotipo atipico, che a volte ricorda un disturbo somatoforme,ed è probabile che la NLD-SFN sia poco riconosciuta.

Questa revisione narrativa mette in evidenza le caratteristiche distintive e discute i patomeccanismi specifici che differenziano NLD-SFN da SFN distale, con l'obiettivo di fornire una migliore caratterizzazione come entità clinicopatologica definita e aiutare a rendere NLD-SFN più visibile ai professionisti.


2 | DEFINIZIONE DELLA NPF NON LUNGHEZZA DIPENDENTE (NLD-SFN)

Il pattern NLD di SFN è solitamente identificato su basi cliniche e/o in base alla distribuzione della perdita di IENF, ma non è stata formulata una definizione di consenso. I criteri diagnostici per SFN sono stati adattati alla forma distale, richiedendo la presenza di sintomi dipendenti dalla lunghezza e segni clinici di danno alle piccole fibre, e IENFD ridotto alla caviglia e/o soglie termiche QST anormali al piede.I criteri utilizzati per un possibile SFN dipendente dalla lunghezza potrebbero essere adattati per essere applicati nei pazienti con NLD-SFN, ma sarebbero necessari ulteriore consenso e convalida. I dati normativi sulla densità IENF non sono standardizzati per i siti prossimali della biopsia cutanea. Una biopsia prossimale è considerata una raccomandazione di livello C per un processo NLD.Recentemente, è stato proposto che la ganglionopatia debba essere identificata dal rapporto IENFD gamba: coscia, con un valore discriminante di 0.79

Questa definizione rigorosa è appropriata per scopi di ricerca, ma questo parametro non è sufficientemente sensibile per la definizione del caso, poiché può verificarsi una grave perdita di fibra distale anche in presenza di un pattern NLD. A nostro avviso, la presentazione clinica dovrebbe essere il principale determinante e quindi, in pratica, seguiamo i criteri provvisori per la diagnosi di NLD-SFN quando le caratteristiche cliniche coerenti con la topografia NLD sono associate a perdita di IENF prossimale, anche in associazione con una pronunciata perdita di IENF distale (Figura 1).

Bruciore o altri sintomi correlati alle piccole fibre possono presentarsi con una distribuzione strettamente circoscritta in condizioni classificate come SFN focale.In questo sottogruppo sono incluse malattie comuni come la nevralgia posterpetica,meralgia e notalgia parestetica,sindrome della bocca urente,e forse altre.Il verificarsi di piccole alterazioni delle fibre, spesso in una topografia NLD, è stato riportato anche in contesti clinici imprevisti, comprese condizioni non dolorose come il morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, e altre malattie. Queste anomalie delle piccole fibre sono designate come "patologia delle piccole fibre" o "SFN sindromica, ” che rappresentano reperti di laboratorio di indeterminato significato fisiopatologico, in assenza di tipico quadro clinico NPF, e non verranno ulteriormente discussi. In questo contesto, la fibromialgia rappresenta un intrigante esempio di patologia delle piccole fibre,in quanto il dolore (neuropatico?), sebbene spesso prominente, è solo una parte di una costellazione di sintomi e il ruolo della compromissione delle piccole fibre nella sua fisiopatologia rimane controverso.Una diversa concettualizzazione di NLD-SFN è stata proposta da Khoshnoodi et al.,in uno studio longitudinale di coorti di pazienti con NLD (idiopatica o associata a ridotta tolleranza al glucosio e diabete mellito). Hanno osservato una diminuzione simile di IENFD nel tempo prossimale e distale, concludendo così che esiste un processo di perdita di fibra NLD, dato il tasso uniforme di diminuzione di IENFD tra i diversi siti. Questa è un'osservazione interessante, poiché sembra implicare che le piccole fibre siano suscettibili di processi degenerativi diversi dal classico modello di morte, che coinvolgono meccanismi locali piuttosto che il trasporto assonale.Tuttavia, l'uso del termine di NLD-SFN in questo contesto è fonte di confusione , poiché non corrisponde a un fenotipo NLD, né è correlato a ganglionopatia.

3 | VALUTAZIONE E PROCEDURE DIAGNOSTICHE NELLA NLD-SFN

Sono stati proposti alcuni questionari e scale per la valutazione della NLD. Il questionario SFN-Symptom Inventory Questionnaire (SFN-SIQ), uno strumento di screening convalidato per SFN, a 13 voci, misura 9 sintomi autonomici correlati a SFN e 4 sintomi somatici.Questi ultimi (pelle sensibile, bruciore ai piedi, intolleranza al tessuto e gambe senza riposo) si concentrano principalmente sui sintomi distali; quindi, SFN-SIQ è probabilmente inadatto per la valutazione di NLD-SFN. L'indagine sui sintomi delle piccole fibre è stata recentemente sviluppata per la NPF idiopatica e inizialmente convalidata; tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini sulla sua generalizzabilità. L'elenco di screening della SFN (SFNSL), composto da una serie di 21 domande sui sintomi autonomici e sensoriali,è stato sviluppato e utilizzato solo nella sarcoidosi per lo screening della NPF associata e per la valutazione della risposta sintomatica negli studi terapeutici. Gli strumenti di esame standardizzati includono la Utah Early Neuropathy Scale (UENS), progettata per la valutazione della neuropatia sensoriale basata sull'esame neurologico della parte inferiore delle gambe e dei piedi.Si concentra in particolare sulla perdita della nocicezione evocata dagli spilli mediata da piccole fibre ed è adatto per la valutazione e il follow-up della NPF distale. I questionari sul dolore, come il Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4),integrano l'esame clinico, confermando la natura neuropatica del dolore. Inoltre, il Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI) fornisce un profilo sensoriale valutando cinque distinte dimensioni del dolore clinicamente rilevanti: dolore bruciante spontaneo, dolore profondo spontaneo, dolore parossistico, dolore evocato e parestesia/disestesia. La compromissione complessiva della qualità della vita nella NPF è stata dimostrata utilizzando lo Short Form Health Status (SF-36) a 36 voci. costruiti per valutare le restrizioni di attività e partecipazione in questa condizione.La maggior parte degli studi NLD-SFN hanno utilizzato la valutazione IENFD con biopsia cutanea per la conferma diagnostica, e solo raramente test SFN alternativi sono stati applicati a pazienti NLD-SFN. Serie di casi di pazienti affetti da SFN con sindrome di Sjögren, principalmente di tipo NLD, sono stati studiati utilizzando LEP e Sudoscan in combinazione con QST, e Sudoscan in combinazione con biopsia cutanea. In una coorte di 115 pazienti con sarcoidosi e NLD (NLD nel 54% ), i risultati della QSART e della biopsia cutanea erano concordanti in 17 casi e complementari in 29.

L'elaborazione di mappe QST somatotopiche raffiguranti profili sensoriali definiti topograficamente potrebbe fornire uno strumento per catturare la distribuzione dei cambiamenti sensoriali NLD-SFN. I potenziali evocati nocicettivi possono essere uno strumento per la conferma di NLD-SFN, confrontando le risposte da diversi siti di stimolazione. I LEP possono essere derivati da aree cutanee del tronco o della regione del trigemino,e sono disponibili valori di riferimento per CHEP a stimoli in diversi siti del corpo.Studi neurofisiologici sull'eccitabilità assonale possono essere particolarmente utili nei soggetti con canalopatie a gene singolo, che di solito non hanno una perdita di IENF.Poiché il CCM studia i terminali sensoriali del nervo trigemino, un nervo corto, è stato proposto che questa tecnica potrebbe essere informativa in NLD-SFN. L'analisi di SFN associata a sarcoidosi ha suggerito che un sottogruppo di pazienti NLD-SFN potrebbe essere individuato mediante CCM, ma non mediante biopsia cutanea. Studi di neuroimaging con risonanza magnetica funzionale (MRI) in pazienti con neuropatia diabetica dolorosae SFN hanno mostrato un reclutamento anormale di regioni corticali correlate al dolore, in particolare la corteccia cingolata anteriore, e connettività alterata, suggerendo che il cervello potrebbe essere influenzato nella NPF come conseguenza della plasticità cerebrale disadattiva. La perdita di IENF era correlata alla gravità della ridotta connettività funzionale tra la corteccia cingolata anteriore e l'amigdala e il precuneo. Recentemente, è stata dimostrata una ridotta connettività talamica con la corteccia insulare e le aree sensomotorie nei pazienti con NPF. È interessante notare che l'associazione di diversi modelli di È stata anche mostrata la connettività talamica con distinti fenotipi del dolore. L'indagine MRI del DRG nel NPF associato alla sindrome di Sjögren ha prodotto risultati controversi, che necessitano di ulteriori studi e standardizzazione.I gangli della radice dorsale gravemente ingrossati con perfusione disfunzionale sono stati dimostrati dalla risonanza magnetica funzionale e morfometrica in pazienti con Malattia di Fabry che presentava dolore cronico alle mani e ai piedi.I risultati degli ultrasuoni hanno dimostrato un ingrossamento del nervo surale nei pazienti con NPF, simile a quello della polineuropatia delle grandi fibre.Le aree trasversali del nervo surale erano significativamente aumentate in una serie di pazienti con neuropatia sensoriale dolorosa un associato alla sindrome di Sjögren, inclusi alcuni pazienti con NLD-SFN.


4 | CARATTERISTICHE CLINICHE

Ad oggi, l'epidemiologia della NPF è stata studiata nell'area di Maastricht, nei Paesi Bassi,e nella Svizzera centrale,sulla base di indagini retrospettive limitate a pazienti con NPF diagnosticati secondo criteri rigorosi. Questi studi hanno fornito una prevalenza minima di 52, individui affetti ogni 100.000 abitanti e un'incidenza minima di NPF di 11, casi ogni 100.000 abitanti/anno e di ,5 casi/100.000 abitanti e 4,4 casi/100.000 abitanti/anno

Lo studio ha anche identificato un sottogruppo di pazienti NLD-SFN (20,2% del totale dei pazienti NLD-SFN), portando a una prevalenza di NLD-SFN di 26,5 casi/100.000 abitanti.

I pazienti con NLD-SFN rappresentano probabilmente da un quinto a un quarto del totale dei pazienti con NLD, e sono più comunemente donne, con esordio in età più giovane rispetto alla NLD-SFN distale. La presentazione clinica della NLD-SFN è caratterizzata da dolore neuropatico e altre disestesie correlate al coinvolgimento di SF, come bruciore, formicolio, freddo, prurito, intolleranza alle lenzuola o ai calzini, insorgenza in una distribuzione atipica, non predominante distalmente (vedi caso illustrativo nel materiale informativo di supporto). Positivo i sintomi sensoriali di NLD-SFN sono spesso intermittenti e migratori, variano durante il giorno e di solito peggiorano di notte.I segni di perdita sensoriale termica e del dolore sono più sottili dei segni di grandi fibre e possono essere trascurati. Si osservano diverse combinazioni di pattern topografici, classificabili come irregolari, asimmetrici, con predominanza dell'arto superiore, predominanza prossimale e diffusa (Figura 2). È possibile che un dato modello topografico sia più tipico per una particolare condizione associata. Il dolore diffuso e le disestesie sembrano essere più comunemente associati a una presentazione acuta-subacuta.I fenotipi NLD-SFN possono essere identificati provvisoriamente in base alle caratteristiche del dolore o di altri sintomi predominanti, con possibili implicazioni per i meccanismi patologici e il trattamento. Il dolore può presentarsi come continuo, intermittente o parossistico, con caratteristiche qualitative distintive ("descrittori"),e possibilmente associato a una componente allodinica prominente. Il dolore bruciante in corso, il sintomo più comune della NPF, sembra essere correlato alla sensibilizzazione periferica, specialmente nelle fibre rigeneranti e, quindi, sarebbe più probabile che si manifesti nella NLD-SFN distale rispetto alla NLD-SFN. Sintomi fluttuanti e migratori possono essere correlati a meccanismi specifici, come i granulomi perineuriali che coinvolgono piccoli nervi cutanei nella sarcoidosi.È possibile considerare un possibile significato dell'allodinia come biomarcatore clinico della ganglionopatia del SF, poiché era molto comune in alcune serie NLD-SFN, significativamente più frequente rispetto ai pazienti con NLD-SFN distale.Tuttavia, è stato osservato raramente in una coorte più ampia che confrontava i pazienti NLD-SFN e NLD-SFN distale.La scoperta che una parte dei pazienti NLD presenta un guadagno di mutazioni funzionali del voltaggio canali del sodio -gated Nav1.7, Nav1.8, e Nav1.9 potrebbero fornire ulteriori informazioni sulle correlazioni tra fenotipi e patomeccanismi dell'eccitabilità anormale dei canali del sodio. In altre parole, le canalopatie del sodio possono essere considerate modelli paradigmatici con aspetti clinici e meccanicistici pertinenti anche alla NPF acquisita. Tuttavia, questa prospettiva è stata mitigata dall'osservazione della variabilità fenotipica intra e interfamiliare anche nei pazienti portatori della stessa mutazione, suggerendo che l'ambientefattori tal possono agire come fattori scatenanti o aumentare il rischio di sviluppare dolore.Fenotipi distintivi di eritromelalgia, dolore episodico familiare, disturbo parossistico del dolore estremo, e insensibilità al dolore, sono stati descritti in associazione con mutazioni del gene del canale del sodio. Presentazioni sovrapposte con queste sindromi sono state riportate in SFN associata a canalopatia, oltre ai fenotipi classici o NLD-SFN. Le caratteristiche simili all'eritromelalgia e il dolore indotto dal calore sono abbastanza comuni nei pazienti con NPF che ospitano varianti del canale del sodio. L'eritromelalgia ereditaria, collegata ai cambiamenti del guadagno di funzione del canale del sodio Nav1.7,è caratterizzata da dolore bruciante,arrossamento e gonfiore che interessano principalmente le estremità distali, precipitati da un lieve calore e alleviati dal raffreddamento; possono verificarsi anche attacchi di dolore che interessano altre parti del corpo, compreso il viso. È interessante notare che in alcuni pazienti con NaV1.7e NaV1 con guadagno di funzione è stato riportato anche dolore indotto dal freddo, che ricorda l'allodinia fredda causata da tossicità acuta da oxaliplatino, Mutazione del canale .9.Il dolore intermittente negli arti inferiori distali e, occasionalmente, nella parte superiore del corpo, caratterizza una sindrome di dolore episodico familiare correlato a mutazioni missenso nel gene che codifica per il canale del sodio Nav1.9.

Attacchi parossistici del retto, oculare o sottomandibolare dolore con vampate di calore si osservano nel disturbo parossistico del dolore estremo, che è stato associato a varianti di NaV1.7 che per lo più provocano una ridotta inattivazione rapida dei canali del sodio.Un fenotipo pruriginoso sembra essere caratteristico delle mutazioni di COL6,ed è stato occasionalmente riportati in pazienti acquisiti con NLD SFN.Oltre ai classici sintomi di SFN, sintomi apparentemente non specifici come affaticamento, crampi,malessere post-sforzo e dolore profondo possono influire sulla qualità della vita. Sebbene non siano facilmente riconoscibili come correlati alla NPF, sono probabilmente causati dal coinvolgimento delle afferenze muscolari polimodali e dalla microvasculopatia neuropatica.Le manifestazioni autonomiche sono rappresentate in modo variabile nel corso della NPF, come parte di un continuum nello spettro del coinvolgimento del sottotipo delle piccole fibre, e non sono necessariamente paralleli alle caratteristiche somatiche della neuropatia.Cambiamenti nei modelli di sudorazione, diarrea improvvisa, stitichezza, difficoltà a urinare (incontinenza o esitazione), secchezza degli occhi, secchezza delle fauci, vertigini quando ci si alza in piedi, palpitazioni e vampate di calore, sono inclusi nel questionario di screening SFN-SIQ.Come per NLD-SFN, i sintomi autonomici sono stati riportati come non comuni da Gorson et al.,e non sono stati menzionati nelle altre serie NLD-SFN.Un fenotipo prevalentemente autonomo è insolito, considerando che i pazienti NLD-SFN sono principalmente identificati da sintomi sensoriali dolorosi. Alcune varianti delle mutazioni del canale del sodio si presentano con gravi sintomi autonomici, correlati all'espressione preferenziale all'interno dei neuroni gangliari simpatici.Il decorso della malattia di NLD-SFN, solitamente cronico, può essere acuto o subacuto nella neuropatia del diabete indotta dal trattamento (TIND ),nella variante NPF della sindrome di Guillain-Barré (GBS),e in alcune forme di NPF idiopatica.4Solo pochi studi longitudinali hanno indagato l'evoluzione a lungo termine della NPF. Questi suggeriscono che i sintomi di solito non cambiano molto nel tempo, con solo una minoranza di casi che progredisce verso il coinvolgimento di grandi fibre e/o disabilità maggiore.

È probabile che questo sia vero anche per NLD-SFN, come dedotto da uno studio longitudinale SFN che includeva anche un piccolo campione di pazienti NLD-SFN,e follow-up in una serie di casi composta principalmente da pazienti NLD SFN in associazione con sindrome di Sjögren o idiopatica.


5 | CONDIZIONI ASSOCIATE

Le cause di NLD-SFN sono incluse nell'elenco più ampio delle condizioni associate a NLD (Tabella 1), ma con un'incidenza diversa. Rispetto alla NPF distale, le malattie immuno-mediate sono relativamente predominanti sulle condizioni dismetaboliche,probabilmente riflettendo l'impatto principale di questi fattori sul DRG o, rispettivamente, sui nervi distali. Malattie autoimmuni sistemiche possono presentarsi sia con la neuropatia mista delle grandi fibre che con SFN, inclusa la NLD-SFN,probabilmente la forma più comune di neuropatia nella sindrome di Sjögren.

La NLD-SFN è frequente anche in associazione con la sarcoidosi,disturbo che può essere presente in più della metà dei pazienti con NPF.


La topografia dei sintomi sensoriali sembra essere correlata alla distribuzione dei granulomi perineuriali che coinvolgono i piccoli nervi cutanei.

La celiachia è spesso complicata da manifestazioni neurologiche centrali o periferiche.

La gangliopatia è stata documentata all'autopsia e in alcuni rapporti sono stati descritti pazienti con NLD-SFN.

La neuropatia paraneoplastica è solitamente una neuronopatia sensoriale atassica,

ma può essere dolorosa e raramente si presenta come NLD-SFN.

È stata proposta l'esistenza di neuropatie infiammatorie acute mirate alle piccole fibre simili a GBS.

Alcuni di questi pazienti presentano una topografia sensoriale prossimale diffusa o multifocale.

Altre condizioni immuno-mediate che si presentano occasionalmente come NLD-SFN includono SFN in seguito alla vaccinazione, neuropatia associata ad anticorpi anti-glicoproteina associata alla mielina (MAG) e altre gammopatie monoclonali e sindrome da anticorpi protein-simili 2 (CASPR2) associati alla contactina(CASPR2).

Anticorpi che si legano all'eparina disaccaride trisolfata (TSHDS) e al dominio intracellulare del recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3)sono stati rilevati in pazienti con neuropatia sensoriale apparentemente idiopatica, spesso con caratteristiche di neuronopatia sensoriale,ncluso NLD-SFN.Non è ancora chiaro se si tratti di autoanticorpi che svolgono un ruolo patogeno o se siano solo biomarcatori di un processo disimmune, e se possono identificare i pazienti che risponderebbero all'intervento immunitario.Infine, le predisposizioni alla disimmunità in alcuni pazienti con NLD-SFN idiopatica sono suggeriti da reperti di lievi anomalie dei biomarcatori immunitari e infiammatori,come osservato anche nella NLD-SFN.Cause metaboliche, e in particolare diabete mellitoe, possibilmente, ridotta tolleranza al glucosio (IGT),predominano tra le cause acquisite di NPF distale. L'associazione proposta di NPF con prediabete/IGT è stata, tuttavia, messa in dubbio da alcuni studi,mentre è stata mostrata un'associazione più robusta tra NPF e sindrome metabolica.Paradossalmente, NPF diabetica , una forma distale prototipo, è stata segnalata anche come sottogruppo comune di NLD-SFN,ma le caratteristiche dei pazienti con NLD-SFN diabetica non sono state dettagliate. È stato recentemente dimostrato che la dolorabilità della SFN diabetica può essere correlata a mutazioni nei canali del sodio.Poiché i canali del sodio sono espressi principalmente nei piccoli neuroni DRG, è probabile che i pazienti diabetici che ospitano questa mutazione abbiano una ganglionopatia del SF. Un altro sottogruppo di pazienti diabetici NLD-SFN può essere quello con neuropatia indotta dal trattamento nel diabete (TIND),storicamente noto come neurite da insulina. In questi pazienti, che sviluppano una neuropatia dolorosa acuta a seguito di uno stretto controllo glicemico, si osserva spesso un pattern diffuso .Data la frequenza delle cause concomitanti che promuovono la NLD,è possibile che alcuni pazienti con NLD-SFN con diagnosi di diabete presentino ulteriori condizioni associate che effettivamente causano la presentazione della NLD. Altre condizioni metaboliche/nutrizionali che possono causare SFN sono ipotiroidismo e carenza di vitamina B12, che occasionalmente si presentano con un pattern NLD.È probabile che l'esposizione a farmaci neurotossici e tossine causi SFN a causa della vulnerabilità selettiva a livello di DRG e pazienti occasionali con NLD-SFN.La neuropatia indotta da chemioterapia rappresenta una delle principali preoccupazioni ed è spesso dolorosa,specialmente nei pazienti esposti a taxano, bortezomib e platino, ma non è chiaro se, e con quale frequenza, il si verifica il coinvolgimento di piccole fibre. Infatti, gli strumenti di valutazione per la valutazione della neuropatia nei pazienti trattati con chemioterapia, come il Total Neuropathy Score,sono generalmente focalizzati sul coinvolgimento delle grandi fibre e/o sul pattern distale, e solo di recente è stata presa in considerazione una valutazione basata sulle piccole fibre.La neuropatia può presentarsi come una NPF pura, dipendente dalla lunghezza in una minoranza di pazienti, specialmente con il trattamento con oxaliplatino e taxano.Inoltre, il trattamento con oxaliplatino provoca una sindrome acuta e transitoria di allodinia fredda nella gola, bocca, viso e mani nella maggior parte dei pazienti, che può essere considerata una forma di NLD-SFN. Neurotossicità acuta caratterizzata principalmente da artralgie e mialgie doloranti, predominanti nella spalla e nei muscoli paraspinali, si osserva anche in oltre la metà dei pazienti trattati con paclitaxel e altri taxani.Questa sindrome acuta è associata allo sviluppo di neuropatia cronica indotta da paclitaxel,ed è considerata una sindrome da dolore neuropatico, nonostante le caratteristiche e la topografia sfuggenti. Un possibile meccanismo è proposto da un modello di ratto che dimostra l'infiammazione del DRG in seguito alla somministrazione di paclitaxel.La neuropatia dolorosa distale con coinvolgimento selettivo o predominante di SF si verifica comunemente nel corso dell'infezione da HIV, possibilmente correlata anche alla terapia antiretrovirale.

NLD-SFN è stato occasionalmente segnalato ma non specificamente indagato. NLD-SFN è stato menzionato in associazione con l'infezione da virus dell'epatite C (HCV), ma non con altre malattie infettive che potrebbero presentarsi con SFN, come la malattia di Lyme e la malattia di Chagas. La possibilità che l'infezione da SARS-CoV-2 causi SFN è stato avanzato, sulla base della dimostrazione che i neuroni DRG esprimono il recettore SARSCoV-2, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2. ma non riportato nella pratica clinica. Una fenotia NLD predominante è visto nel sottogruppo in espansione di SFN correlato alle mutazioni del guadagno di funzione nei geni che codificano per i canali del sodio voltaggio-dipendenti,che riflette l'espressione principale dei canali del sodio mutati nei piccoli neuroni sensoriali DRG. Amiloidosi familiare da transtiretina tipicamente si presenta con SFN distale precoce o subclinicache progredisce rapidamente verso neuropatia mista,; tuttavia, è stato descritto il fenotipo NLD-SFNed è stata dimostrata una denervazione precoce di NLD in portatori asintomatici. Un modello neuropatologico di ganglionopatia delle piccole fibre è stato documentato in un paziente con malattia di Fabry

I disturbi sensoriali negli uomini con malattia di Fabry sono stati costantemente descritti come distale e dipendente dalla lunghezza, mentre il pattern NLD è stato riportato in femmine eterozigoti. Le neuropatie sensoriali e autonome ereditarie (HSAN) coinvolgono principalmente, ma non esclusivamente, piccole fibre, con le caratteristiche principali dell'insensibilità al dolore e ai disturbi autonomici. Le manifestazioni sensoriali possono essere dipendenti dalla lunghezza o diffuse.In una percentuale sostanziale di pazienti con NPF la causa rimane sconosciuta e questo vale anche per NLD-SFN, che è idiopatica in circa la metà dei pazienti.

Una stima grezza di la frequenza delle condizioni associate può essere dedotta dall'unica serie che riporta pazienti NLD-SFN di eziologie varie. I dati aggregati di 265 pazienti (Tabella 2) di queste serie(inclusa la nostra serie pubblicata in forma astratta) hanno confermato che le malattie autoimmuni (21%) e il dismetabolismo del glucosio (8,6%) erano le condizioni associate più comuni. La maggior parte dei pazienti è stata classificata come idiopatica (53,9%). Al contrario, un altro studio ha riportato che la prevalenza delle condizioni associate non differiva tra NLD-SFN distale e NLD, ma non venivano forniti i dati precisi.L'unica differenza riguardava le mutazioni SCN9A che sono state trovate significativamente più spesso nei pazienti con NLD-SFN .


6 | FISIOLOGIA: NLD SFN È UNA GANGLIONOPATIA?

La neuronopatia/ganglionopatia sensoriale è una forma di neuropatia periferica derivante dal danno ai neuroni sensoriali del DRG,che differisce dalla forma usuale di polineuropatia simmetrica distale (DSP) per quanto riguarda il fenotipo e i presunti meccanismi patologici. Nella DSP, viene postulato un processo di degenerazione assonale che colpisce le proiezioni più distali dei nervi più lunghi. Il processo primario è presumibilmente una compromissione del trasporto assonale lungo i nervi periferici, insieme ad altri meccanismi combinati che influenzano il metabolismo degli assoni. Nella ganglionopatia, la degenerazione assonale è la conseguenza di un attacco primario ai neuroni sensoriali DRG,con conseguente degenerazione simultanea di assoni corti e lunghi in una distribuzione casuale. I DRG sono forniti da capillari fenestrati, senza una stretta barriera emato-nervosa, e quindi si pensa che siano vulnerabili ad attacchi e infezioni autoimmuni.

L'evidenza per la degenerazione primaria dei corpi cellulari DRG richiede una conferma patologica, come nella neuronopatia paraneoplastica. Sono stati condotti studi post mortem anche sulla neuronopatia sensoriale associata alla malattia celiaca e alla sindrome di Sjögren.La dimostrazione in vivo di ganglionopatia sensoriale è stata ottenuta mediante biopsia DRG in pazienti con neuronopatia di Sjögren atassica.L'evidenza indiretta è stata fornita dalla cervicale risultati della risonanza magnetica della colonna vertebrale di iperintensità nelle colonne posteriori.

Grave atassia sensoriale con pseudoatetosi degli arti è la manifestazione più caratteristica della neuronopatia sensoriale. Una diagnosi clinica di neuronopatia sensoriale può essere stabilita in modo affidabile utilizzando una serie di criteri combinati: atassia agli arti inferiori o superiori + distribuzione asimmetrica + perdita sensoriale non limitata agli arti inferiori + almeno un potenziale d'azione sensoriale assente o tre potenziali d'azione sensoriali <30% del limite inferiore della norma negli arti superiori + studio di meno di due nervi con conduzione nervosa motoria anormale negli arti inferiori. D'altra parte, una ganglionopatia ristretta ai piccoli neuroni DRG, come ipotizzato per NLD-SFN, non possono essere distinti dai suddetti criteri clinici, elettrofisiologici e MRI, che sono incentrati sul coinvolgimento di grandi neuroni DRG, e quindi non applicabili (ad eccezione della distribuzione della perdita sensoriale) quando sono coinvolti solo piccoli neuroni DRG . Secondo uno studio multicentrico, la ganglionopatia delle piccole fibre può essere diagnosticata mediante biopsia cutanea, in presenza di un rapporto di densità IENF gamba:coscia di 0,79 o più.Un danno limitato ai piccoli neuroni DRG è stato dimostrato all'autopsia in un unico paziente con NLD -SFN associata alla sindrome di Sjögren. I risultati clinici e patologici complessivi nella neuronopatia associata alla sindrome di Sjögrensembran o implicare che la NLD-SFN e le forme atassiche coprano uno spettro continuo, con processi patologici simili che colpiscono prevalentemente i neuroni sensoriali DRG piccoli o grandi neuroni sensoriali agli estremi delspettro. È probabile che uno spettro di malattia simile si verifichi anche nella neuronopatia paraneoplastica e nella celiachia. In conclusione, l'idea che il quadro clinico della NLD-SFN sia causato da una ganglionopatia delle piccole fibre è indirettamente supportato dall'analogia con il fenotipo asimmetrico a chiazze della neuronopatia sensoriale delle grandi fibre, mentre le prove dirette sono scarse. I piccoli neuroni DRG sono più numerosi dei grandi neuroni sensoriali, e quindi i piccoli neuroni sensoriali possono essere colpiti preferenzialmente per ragioni probabilistiche. Poiché i neuroni sensoriali DRG di grande luce e DRG di piccola oscurità costituiscono popolazioni ben distinte, una vulnerabilità selettiva di ciascun sottotipo è teoricamente plausibile. La perdita selettiva di piccoli neuroni DRG è stata dimostrata in uno studio post mortem sulla malattia di Fabry,che tuttavia è caratterizzata da sintomi sensoriali distali. Un coinvolgimento selettivo dei piccoli neuroni DRG, correlato a caratteristiche specifiche di questa sottopopolazione, può essere ipotizzato nelle canalopatie del sodio, poiché i canali del sodio mutati sono espressi selettivamente nei piccoli neuroni DRG. Considerazioni fisiopatologiche sulla vulnerabilità strutturale del DRG ai disturbi infiammatori-disimmuni e gli agenti tossici confermano ulteriormente la posizione secondo cui NLD-SFN associato a queste condizioni è in realtà una ganglionopatia. Tuttavia, non è chiaro se questa nozione possa essere estesa all'elenco crescente di condizioni NLD-SFN. Un coinvolgimento multifocale dei nervi distali sembra più probabile di una ganglionopatia in alcune forme di NLD-SFN, come le varianti con restrizione di piccole fibre della neuropatia infiammatoria acuta. Nella sarcoidosi, il coinvolgimento a chiazze dei nervi cutanei da parte dei granulomi è stato descritto in una distribuzione corrispondenti a sintomi sensoriali. È possibile che processi simili di coinvolgimento asimmetrico e multifocale dei nervi distali possano verificarsi in altre condizioni che si presentano come NLD-SFN.

7 | APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO NLD

Il dolore e/oi sintomi sensoriali in una distribuzione atipica e irregolare rappresentano lo scenario abituale che porta alle indagini per un possibile NLD SFN (Figura 3). La diagnosi di NLD-SFN può essere supportata da segni sensoriali di coinvolgimento delle piccole fibre (spesso sottili ed elusivi), ma nella maggior parte dei pazienti è definitivamente confermata dai risultati di IENFD ridotta nei siti prossimali. Come proposto nella Tabella 3, gli esami del sangue di screening vengono prima ordinati per indagare sulle cause comuni, quindi procedendo con ulteriori test secondo necessità; si raccomanda un approccio personalizzato per la stima dei fattori di rischio individuali e del sospetto clinico, anche considerando che la comorbilità non è rara. I test genetici per le canalopatie del sodio hanno dimostrato varianti patogene nell'11,6%-16,7% dei pazienti apparentemente idiopatici, ma possono essere indicati anche in pazienti selezionati con condizioni sottostanti note, quando suggerito dalla giovane età, dalla storia familiare e dal dolore indotto dal calore.


8 | TRATTAMENTO

Il trattamento della NPF si basa solitamente sulla gestione del dolore neuropatico, utilizzando calcio-antagonisti ligandi alfa-2-delta, antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina, indicati come terapia di prima linea da diverse linee guida e raccomandazioni,inclusa una meta-analisi. Una debole raccomandazione per l'uso come seconda linea è data per i cerotti alla lidocaina, ai cerotti ad alta concentrazione di capsaicina e al tramadolo, e come terza linea per gli oppioidi forti e la tossina botulinica A. La strategia usuale prevede un graduale introduzione di farmaci, titolazione per efficacia ed effetti collaterali, e possibilmente combinazione di classi di farmaci.Questo approccio può essere esteso ai pazienti con NLD-SFN, anche se è stato aneddoticamente riportato che sono particolarmente refrattari al trattamento, richiedendo più spesso la polifarmacia e oppioidi.






L'implementazione di studi fenotipizzati potrebbe individuare opzioni terapeutiche preferenziali per il trattamento sintomatico di NLD-S FN. A seguito dell'osservazione che le mutazioni dei canali del sodio sono significativamente associate alla NPF, in queste condizioni è stato proposto l'uso di bloccanti dei canali del sodio tradizionali,o specificamente sviluppati, con potenziale estensione a forme acquisite di NPF che condividono meccanismi simili.Causativo e il trattamento di precisione può essere offerto ai pazienti con NPF con cause o meccanismi patologici identificati. Le indicazioni terapeutiche comuni comprendono interventi dietetici e sullo stile di vita, nonché la gestione dell'iperglicemia nel prediabete e nel diabete, la correzione della carenza vitaminica e le misure per prevenire o ridurre al minimo la neurotossicità indotta da farmaci. Per quanto riguarda la NLD-SFN, l'immunoterapia può rappresentare un'opzione privilegiata, data la frequente associazione con condizioni immuno-mediate.In uno studio che descrive lo spettro della neuropatia associata alla sindrome di Sjögren,alcuni pazienti con neuropatia dolorosa (compresa la NLD-SFN) sono stati trattati con immunoglobuline per via endovenosa (IvIg) e prednisone, con risposta favorevole rispettivamente in due su tre e in uno su sei. Ulteriori segnalazioni di casi di successo del trattamento con IvIg e oSono state pubblicate altre immunoterapie in NLD-SFN associate alla sindrome di Sjögren e ad altre malattie autoimmuni(Tabella 4). Uno studio retrospettivo in un'ampia coorte di 115 pazienti con NPF associata a sarcoidosi, che lamentavano principalmente dolore, ha mostrato un miglioramento sintomatico con il trattamento in 47 dei 62 pazienti che hanno ricevuto IVIG, 8 dei 12 pazienti che hanno ricevuto anti-TNF e 10 dei 14 pazienti che ricevuto terapia combinata. La maggior parte dei pazienti aveva NLD-SFN (54%), ma il tasso di pazienti responsivi nei sottogruppi NLD non è stato specificato. Sono stati riportati studi di successo con cibinetide (ARA 290) in pazienti affetti da sarcoidosi con NPF di fenotipo distale o non specificato. L'efficacia di IVIg è stata confermata in studi più ampi su pazienti con NPF associata alla sindrome di Sjögren,e con varie condizioni autoimmuni, inclusi diversi pazienti con autoimmunità apparentemente a piccole fibre.Tuttavia, questi studi non hanno differenziato tra NLD-SFN distale e NLD-SFN, un punto potenzialmente importante, poiché ci si potrebbe aspettare che la risposta terapeutica differisca a seconda del sito del danno. Un recente studio randomizzato controllato ha mostrato che IvIg non ha effetti significativi sul dolore nei pazienti con NPF idiopatica dolorosa, tuttavia i pazienti NLD con fenotipo NLD sono stati esclusi dal disegno dello studio.


9 | CONCLUSIONI E PROSPETTIVE

NLD-SFN è un'intrigante entità clinicopatologica, degna di nota per la sua presentazione diagnostica sconcertante e la sua peculiare fisiopatologia. La fenotipizzazione profonda potrebbe essere utile non solo per migliorare l'efficienza diagnostica, ma anche come indizio dei meccanismi sottostanti e come precondizione per la medicina personalizzata. Un'ulteriore comprensione della fisiopatologia dell'NLDSFN richiederebbe una migliore conoscenza dei meccanismi immunomediati ma anche dei fattori genetici che modulano l'attivazione dei canali del sodio e della loro possibile interazione con le condizioni acquisite. La definizione del consenso e i criteri diagnostici dovrebbero essere perfezionati, rimodulando gli attuali criteri SFN,8 con particolare attenzione alle caratteristiche specifiche di NLD-SFN. L'individuazione del rapporto di densità IENF gamba: coscia come biomarcatore di ganglionopatia SF,52 sebbene non sufficientemente sensibile per la definizione del caso, può offrire un approccio di ricerca per studiare le caratteristiche NLD-SFN in pazienti selezionati e ben caratterizzati. In effetti, la ganglionopatia NLD-SFN rappresenta un modello fenotipico e meccanicistico unico della patologia del sistema nervoso periferico, che potrebbe fornire nuove intuizioni sulla fisiopatologia del sistema sensoriale. Infine, supponendo che NLD-SFN sia in realtà una ganglionopatia, sono degne di nota le potenziali implicazioni del peculiare ruolo e struttura del DRG. I neuroni DRG migrano dal SNC durante l'embriogenesi per fungere da sentinelle, essendo dotati di capillari fenestrati che pattugliano direttamente l'ambiente.

Questa disposizione unica mette a nudo un locus minoris resistentiae aperto ai patogeni, ma, d'altra parte, potrebbe anche offrire un finestra privilegiata permissiva agli agenti terapeutici mirati ai siti interessati.


Fonte : Muscle & Nerve,Volume65, Issue1 January 2022 -Pages 10-28

Gemignani, F, Bellanova, MF, Saccani, E, Pavesi, G. Non-length-dependent small fiber neuropathy: Not a matter of stockings and gloves.

10.1002/mus.27379

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