pubblicato il 12 Dicembre 2019 su "Brain, Volume 142, Pages 3728–3736"
Autori: Grazia Devigili,Sara Rinaldo,Raffaella Lombardi,Daniele Cazzato,Margherita Marchi,Erika Salvi,Roberto Eleopra,Giuseppe Lauria
I criteri diagnostici per la neuropatia delle piccole fibre non sono stabiliti, influenzando l'approccio ai pazienti nella pratica clinica, il loro accesso a trattamenti modificanti la malattia e sintomatici, l'uso delle risorse sanitarie e la progettazione di studi clinici. Per affrontare questi problemi, abbiamo eseguito uno studio di rivalutazione di 150 pazienti con neuropatia sensoriale e uno studio di convalida prospettico e di follow-up di 352 nuovi soggetti con sospetta neuropatia sensoriale. I criteri diagnostici della neuropatia delle piccole fibre erano basati sulla fenotipizzazione clinica profonda, sui test sensoriali quantitativi (QST) e sulla densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD). La neuropatia delle piccole fibre è stata esclusa in 5 dei 150 pazienti (3,3%) dello studio di rivalutazione. La neuropatia delle piccole fibre è stata diagnosticata al basale dello studio di convalida in 149 pazienti su 352 (42,4%) sulla base della combinazione tra due segni clinici e QST anormale e IENFD (69,1%), solo QST anormale (5,4%) o IENFD anormale da solo (20,1%). Otto pazienti (5,4%) avevano QST e IENFD anormali ma nessun segno clinico. Inoltre, 38 pazienti si sono lamentati di sintomi sensoriali ma non hanno mostrato segni clinici. Di questi, 34 (89,4%) avevano QST e IENFD normali, 4 (10,5%) avevano QST anormale e IENFD normale, e nessuno aveva IENFD anormale da solo. Al follow-up di 18 mesi, 19 di loro (56%) hanno riportato il completo recupero dei sintomi e hanno mostrato risultati clinici, QST e IENFD normali. Nessuno di quelli con un singolo test anormale (QST o IENFD) ha sviluppato segni clinici o ha mostrato risultati anormali sull'altro test. Al contrario, tutti gli otto pazienti con QST anormale e IENFD al basale hanno sviluppato segni clinici al follow-up. La combinazione di segni clinici e risultati anormali di QST e / o IENFD può portare in modo più affidabile alla diagnosi di neuropatia delle piccole fibre rispetto alla combinazione di risultati anormali di QST e IENFD in assenza di segni clinici. I sintomi sensoriali da soli non dovrebbero essere considerati una caratteristica di screening affidabile. I nostri risultati dimostrano che l'approccio combinato clinico, funzionale e strutturale alla diagnosi di neuropatia delle piccole fibre è affidabile e pertinente sia per la pratica clinica che per il disegno dello studio clinico.
introduzione
La neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese) è una malattia sensoriale, tipicamente dolorosa, delle fibre nervose sottili mielinizzate e non mielinizzate. Si manifesta precocemente nel corso di diverse malattie sistemiche come diabete, amiloidosi e disturbi del tessuto connettivo, può essere geneticamente determinata o idiopatica (Cazzato e Lauria, 2017) ed è un modello per studiare l'efficacia di nuovi analgesici mirati (Eijkenboom et al. ., 2019b). Il compartimento somatico di questa classe di fibre trasmette termosensazione, nocicezione e prurito dai campi cutanei attraverso i nervi sensoriali periferici alle corna dorsali in modo gerarchico determinato dalla codifica molecolare dei neuroni sensoriali (Lallemend e Ernfors, 2012; LaMotte et al., 2014; Lou et al., 2015). Profili molecolari distinti sono stati identificati come chiave per la neurogenesi dei nocicettori (Bartesaghi et al., 2019) e il targeting finale degli assoni ai tessuti ectodermici o mesodermici / endodermici (Yang et al., 2013). Pertanto, la segnalazione periferica filogeneticamente conservata come la termosensazione e la nocicezione vengono convogliate verso le aree cerebrali integrative attraverso una classe complessa di fibre nervose la cui funzione è guidata da una precisa ontogenesi molecolare.
La valutazione funzionale somatica e autonomica delle piccole fibre nervose si ottiene analizzando le soglie sensoriali psicofisiche (ad es. Freddo, calore) mediante test sensoriali quantitativi (QST), registrazione del potenziale evocato dal laser e correlato al dolore, registrazione di un singolo assone mediante microneurografia e test comprendenti simpatico e funzioni autonome parasimpatiche (Terkelsen et al., 2017). La loro valutazione strutturale si basa sulla biopsia cutanea e sulla microscopia confocale corneale. Il primo combina la quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), dei fasci nervosi dermici e dell'innervazione degli organi autonomici con l'analisi dei recettori correlati al dolore e dell'espressione della proteina mielina, ed è diventato un metodo di routine (Lauria et al., 2004, 2006, 2011 ; Lauria e Lombardi, 2007; Provitera et al., 2007; Zhao et al., 2008; Gibbons et al., 2009; Nolano et al., 2010). Il secondo fornisce vari parametri morfometrici per quantificare i nocicettori corneali e i loro cambiamenti nel tempo ed è attualmente applicato principalmente nella ricerca (Kalteniece et al., 2018; Petropoulos et al., 2019). Nel complesso, queste tecniche hanno sostituito la biopsia del nervo sensoriale che, sebbene consenta l'identificazione di piccole fibre nervose avvolte in fasci Remak in sezioni semi-sottili e la loro quantificazione ultrastrutturale, non può differenziare gli assoni autonomi afferenti ed efferenti dagli assoni somatici ed è molto più invasiva ( Sommer, 2018).
Nonostante i progressi consentiti dalle nuove tecniche, i criteri diagnostici per la SFN devono ancora essere completamente stabiliti (Terkelsen et al., 2017). Questa limitazione ha diverse implicazioni sia per la pratica clinica in termini di corretto accesso dei pazienti ai trattamenti, sia per la ricerca per la definizione dei criteri di ingresso nelle sperimentazioni. Tuttavia, non deriva dalla mancanza di conoscenze sulla performance diagnostica dei test per il funzionamento delle piccole fibre nervose o dal dosaggio morfometrico, ma piuttosto da come la loro combinazione soddisfa i requisiti diagnostici per i singoli pazienti a livello clinico. In effetti, risultati anomali in alcuni test relativi alle piccole fibre nervose, come biopsia cutanea, QST o potenziali evocati dal laser possono verificarsi in condizioni cliniche dolorose indipendentemente dalla localizzazione, natura ed eziologia del dolore (Devigili et al., 2008; Backonja et al. al., 2013; Terkelsen et al., 2017; Uceyler et al., 2018) e anche in neuropatie o malattie sistemiche indolori (Nolano et al., 2001, 2008; Bennett and Woods, 2014; Dalla Bella et al., 2016 ; Marchi et al., 2018). In tale contesto, i sintomi e i segni dei pazienti di disfunzione delle piccole fibre nervose sono cruciali per l'interpretazione affidabile dei risultati ottenuti dai test diagnostici.
Nell'ultimo decennio sono state proposte due serie di criteri diagnostici. Il primo (criteri Besta) (Devigili et al., 2008) si basa sulla combinazione di almeno due risultati anomali dei seguenti: (i) segni clinici di compromissione delle piccole fibre (puntura di spillo e perdita sensoriale termica e / o allodinia e / o iperalgesia); (ii) soglie di caldo o freddo anormali, o entrambi, ai piedi come valutato dal QST; e (iii) ridotta IENFD alla gamba distale. I criteri di esclusione erano qualsiasi segno clinico di compromissione delle fibre di grandi dimensioni (ad es. Tocco leggero e sensazione vibratoria, riflessi tendinei profondi, atassia degli arti o dell'andatura) e qualsiasi anomalia negli studi sulla conduzione nervosa (NCS). Il secondo, all'interno delle linee guida riviste del Diabetic Neuropathy Study Group of the European Association for the Study of Diabetes (NEURODIAB) (Tesfaye et al., 2010) basato su una classificazione come: (i) possibile, se sintomi o segni clinici di piccoli danni alle fibre, o entrambi; (ii) probabile, se segni clinici di danno alle piccole fibre e NCS surale normale; e (iii) segni clinici definiti di danno alle piccole fibre, NCS surale normale e soglie QST anormali al piede o ridotta IENFD alla caviglia, o entrambi. I criteri NEURODIAB non richiedono la specifica dei segni clinici di piccoli danni alle fibre.
Il nostro studio mirava ad affrontare tre domande chiave: (i) l'accordo tra i due criteri proposti; (ii) il peso di ciascuna delle tre componenti principali dei criteri proposti, ovvero sintomi e segni (clinici), QST (funzionale) e IENFD (strutturale); e (iii) l'approccio più affidabile per i singoli pazienti sospettati di avere SFN. A tal fine, sulla base del confronto tra i criteri NEURODIAB e Besta, abbiamo eseguito uno studio di rivalutazione di una coorte di pazienti con neuropatia sensoriale (Devigili et al., 2008), analizzato come i pazienti sono stati riclassificati e condotto uno studio prospettico e di follow-up studio di validazione su una nuova ampia coorte di pazienti per confermare l'affidabilità dei criteri diagnostici.
Materiali e metodi
Parte 1 Studio di rivalutazione
Abbiamo rivalutato retrospettivamente i file clinici di 150 pazienti con neuropatia sensoriale inclusi nello studio eseguito per sviluppare i criteri di Besta (Devigili et al., 2008). Per tutti, abbiamo riassegnato il valore di IENFD alla gamba distale utilizzando i valori normativi (Lauria et al., 2010a), che non erano disponibili al momento dello studio. La diagnosi di SFN definita basata sui criteri NEURODIAB (Tesfaye et al., 2010) è stata utilizzata come gold standard per riclassificare i pazienti con SFN precedentemente diagnosticati utilizzando i criteri di Besta. Successivamente, abbiamo confrontato il potere diagnostico tra la biopsia cutanea e le soglie QST di rilevamento a caldo a piedi e mani tra i due gruppi di SFN definito sulla base sia dei criteri Besta che NEURODIAB. I dati di 99 soggetti sani di età e sesso sono stati utilizzati come controlli per i risultati del QST.
Parte 2 Studio di convalida
Abbiamo condotto uno studio prospettico e di follow-up su nuovi pazienti indirizzati al nostro centro per sospetta neuropatia sensoriale tra gennaio 2009 e settembre 2017. Lo studio è stato progettato secondo gli standard per la segnalazione dell'accuratezza diagnostica (STARD) e approvato dal Comitato Etico locale . Tutti i pazienti sono stati sottoposti a un protocollo standardizzato comprensivo di questionari e mappe del dolore, test clinici e neurofisiologici, batteria QST multimodale e biopsia cutanea, come dettagliato di seguito. I criteri di inclusione erano età> 18 anni e sintomi che suggerivano una neuropatia periferica sensoriale (sintomi positivi e / o negativi con distribuzione dipendente dalla lunghezza agli arti inferiori e sintomi autonomici) non altrimenti spiegati.
Valutazione clinica e questionari
Da tutti i pazienti, abbiamo registrato una storia clinica dettagliata che includesse il tempo e le caratteristiche dell'insorgenza dei sintomi e qualsiasi condizione che possa causare neuropatia (ad esempio malattie sistemiche note, farmaci neurotossici, ecc.). Lo screening di base includeva test ematologici per diabete e ridotta tolleranza al glucosio, malattie della tiroide, vitamina B12 e folato, epatite C e produttori di HIV, autoanticorpi, immunofissazione delle proteine del siero e delle urine, anticorpi contro gangliosidi e solfatidi, anticorpi onconeuronali e marker neoplastici.
Ai pazienti è stato chiesto di segnalare qualsiasi tipo di sensazione fastidiosa o dolorosa sia spontanea (ad es. Parestesia, sensazione di freddo o caldo, sensazione di tensione, crampi) o evocata (ad es. Toccare le lenzuola, acqua calda o fredda, indossare scarpe, camminare). Come parte della valutazione di base, a tutti i pazienti è stato chiesto di compilare il questionario SFN Symptom Inventory (SFN-SIQ) (Bakkers et al., 2014) per la registrazione dei sintomi somatici e autonomici e il questionario Neuropathic Pain Symptoms Inventory (NPSI) (Padova et al. al., 2009) e per disegnare la distribuzione del dolore su un'immagine di un essere umano.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a un'accurata valutazione clinica al letto del paziente. La presenza e la distribuzione dei segni e sensoriali negativi e positivi sono state registrate utilizzando una valutazione comparativa delle aree cutanee colpite e non colpite per differenziare la qualità della sensazione alterata e definire la distribuzione dermatomerica, mono / multineuropatica e polineuropatica. La sensazione vibratoria è stata quantificata utilizzando il diapason graduato a 128 Hz (Martina et al., 1998). Sono stati valutati i segni sensoriali cutanei chiedendo al paziente di tenere gli occhi chiusi e di riferire la sensazione indotta da stimoli tattili e spazzolando delicatamente con cotton fioc e pennello a punta piatta (allodinia dinamica), stimolazione cutanea puntata con un bastone o uno spillo (allodinia puntata), formicolio con ago monouso (iperalgesia), raffreddamento / riscaldamento con tubo di acqua calda / fredda (allodinia termica), sensazione meccanica superficiale e profonda mediante pressione delle dita applicata alla pelle e al tessuto sottostante (allodinia statica e iperalgesia) (Jensen e Finnerup, 2014). La sensazione di una sensazione distorta (ad esempio diffusione, aumento e / o persistente, scossa elettrica) nelle aree colpite (ad esempio suole, dorsali, gambe, punte delle dita, palmi, avambracci, ) rispetto alla sensazione pulita (normale) in le aree non colpite sono state registrate come allodinia, iperalgesia o post-sensazione in base al tipo di stimolo utilizzato (Backonja et al., 2013). Ciascun test clinico è stato eseguito almeno due volte. I segni sensoriali sono stati classificati come +2, +1 (guadagno di funzione), 0, −1, −2 (perdita di funzione) per consentire il confronto con i risultati QST. Sono stati anche registrati segni di disautonomia (ad es. Anomalie della pupilla, sudorazione anormale, arrossamento della pelle o scolorimento, ipotensione ortostatica, frequenza cardiaca).
Studi sulla conduzione nervosa
NCS sensoriali e motorie sono state eseguite utilizzando elettrodi di registrazione della superficie con posizionamento standard. Il potenziale d'azione muscolare composto, la velocità di conduzione nervosa motoria, la latenza motoria distale e le latenze dell'onda F sono state registrate per i nervi ulnare, peroneale e tibiale bilateralmente. La velocità di conduzione del nervo sensoriale e il potenziale d'azione del nervo sensoriale sono stati valutati per il peroneo radiale, mediano, ulnare, superficiale, nervi surali e nervi dorsali surali.
Biopsia cutanea
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsie cutanee della gamba distale e della coscia prossimale secondo procedure standardizzate per l'immunoistochimica in campo chiaro (Lauria et al., 2010c). IENFD è stato quantificato secondo linee guida standardizzate e rapporti individuali basati su valori normativi aggiustati per età e sesso (Lauria et al., 2010b).
Test sensoriale quantitativo
L'esame QST è stato eseguito con un metodo completo di determinazione della soglia e un approccio multimodale comprendente stimoli termici e meccanici, al fine di migliorare la sensibilità. Gli stimoli sono stati testati bilateralmente per correggere i risultati borderline.
Le soglie di rilevamento del caldo e del freddo (WDT, CDT) sono state saggiate combinando metodi di limiti e livelli (LIM + LEV) sul piede dorsale bilateralmente e sull'aspetto dorsale della mano non dominante. Quindi, il metodo dei limiti (LIM) è stato utilizzato da solo per WDT e CDT a livello della coscia prossimale e per la determinazione della soglia del dolore da freddo e caldo in tutti i siti. Per tutti i test sono state registrate sensazioni anormali tra cui sensazione di errata, allodinia termica o iperalgesia e post-sensazione. I siti sono stati valutati nel seguente ordine: mano dorsale non dominante, piede dorsale destro, coscia prossimale e piede dorsale sinistro. Gli stimoli termici sono stati valutati dal dispositivo MedocTM (MedocTM Thermal Sensory Analyzer, TSA-2001) utilizzando una sonda da 30 × 30 mm, con stimoli a rampa di 1 ° C / s da 32 ° C. I risultati sono stati confrontati con i valori normativi di riferimento pubblicati (Magerl et al., 2010) e per un confronto diretto con una coorte di 99 soggetti sani di pari età e sesso sottoposti allo stesso protocollo QST. Abbiamo utilizzato come valori Z di cut-off superiori a +1,96 o inferiori a −1,96.
La soglia di rilevamento meccanico è stata misurata con un set standardizzato di peli di von Frey modificati (SenseLab, Somedic von Frey Aesthesiometer; range 0,26–490 mN) utilizzando il metodo dei limiti in cinque determinazioni. Il test è stato condotto in tutti i siti in cui sono stati testati gli stimoli termici.
analisi statistica
Abbiamo utilizzato il test t spaiato e il test di Mann-Whitney per confrontare rispettivamente le variabili distribuite normalmente e non normalmente. La categorizzazione dei pazienti basata su variabili cliniche era correlata con le soglie termiche (WDT e CDT) a entrambi i piedi e IENFD a livello della gamba distale.
Le modalità sensoriali valutate dall'esame clinico e classificate come menzionato sopra e i risultati QST sono stati confrontati utilizzando il test t accoppiato e il test del coefficiente R2 di Pearson. Abbiamo utilizzato il coefficiente di correlazione del rango di Spearman per l'analisi di correlazione tra variabili cliniche e di laboratorio. Ove applicabile, P <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Per gli studi di regressione logistica abbiamo utilizzato il gruppo di SFN definito dallo studio di riclassificazione come gold standard di convalida da confrontare con il gruppo di soggetti sani. Le curve delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) sono state costruite per IENFD distale della gamba e diverse combinazioni di QST termico al piede, cioè WDT con metodo dei limiti unilateralmente (WDT LIM piede) o bilateralmente (WDT LIM R + L), WDT con il metodo dei livelli unilateralmente ( WDT LEV foot) o bilateralmente (WDT LEV R + L), WDT combinato con CDT mediante il metodo dei livelli (WDT + CDT LEV) e dei limiti (WDT + CDT LIM). La sensibilità, la specificità e l'accuratezza diagnostica sono state calcolate dai risultati ROC per le diverse tecniche, inclusa la combinazione di modalità per il rilevamento delle soglie termiche. Non c'erano dati mancanti né negli studi di rivalutazione né in quelli di convalida. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando SPSS per la versione Mac, 21.0.0.0.
Risultati
Parte 1 Studio di rivalutazione
L'assegnazione dei valori IENFD sulla base dello studio normativo (Lauria et al., 2010a) ha modificato la diagnosi in 5 pazienti su 150: SFN è stata esclusa in un paziente, mentre quattro neuropatie miste (fibre sensoriali grandi e piccole) sono state riclassificate come neuropatia delle grandi fibre. Sulla base dei criteri Besta, 25 dei 66 pazienti alla fine con diagnosi di SFN definita presentavano risultati IENFD e QST anormali, ma mancavano di segni clinici che mostravano solo uno dei due segni sensoriali negativi richiesti (cioè puntura di spillo e ipoestesia termica). Al contrario, i criteri NEURODIAB per una SFN definita richiedono l'evidenza di "segni clinici di danni alle piccole fibre", senza ulteriori specificazioni in numero e qualità. Pertanto, quando abbiamo confrontato l'affidabilità dei criteri Besta per una SFN definita con i criteri NEURODIAB utilizzati come gold standard, tutti tranne un paziente soddisfacevano i criteri. L'analisi ROC per l'efficacia diagnostica dei criteri Besta basata sul confronto con NEURODIAB ha mostrato un'area sotto la curva (AUC) di 0,98, con sensibilità del 100% e specificità del 98,5%.
Parte 2 Studio di convalida
Un totale di 352 pazienti (184 femmine e 168 maschi) ha soddisfatto i criteri di ammissione. Dieci pazienti sono stati diagnosticati con stenosi vascolare, disturbo somatoforme, stenosi lombare, fascite plantare e sono stati esclusi. La neuropatia sensoriale è stata ipotizzata in 342 pazienti (176 femmine e 166 maschi; fascia di età 19-79 anni, media 58 ± 13,3) che lamentavano sintomi. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a test clinici, neurofisiologici, QST, biopsia cutanea e test di laboratorio. La classificazione diagnostica era neuropatia assonale delle fibre sensoriali grandi (43; 12,6%), neuropatia mista delle fibre sensoriali grandi e piccole (81; 23,7%), neuronopatia sensoriale (16; 4,7%), neuropatia demielinizzante (5; 1,5%), mononeuropatia ( 3; 0,8%) e mononeuropatia multipla (7; 2%).
I rimanenti 187 pazienti senza evidenza clinica e NCS di una compromissione delle fibre nervose di grosso calibro sensoriali e motorie sono stati considerati affetti da possibile SFN. Di questi, 38 (20,3%; 29 femmine, nove maschi; età media 45,6 ± 11,9) hanno lamentato sintomi sensoriali ma non hanno mostrato alcun segno clinico. Trentaquattro (89,4%) avevano QST e IENFD normali, quattro (10,5%) avevano QST anormale e IENFD normale e nessuno aveva solo IENFD anormale. Alla fine, utilizzando i criteri Besta, a 149 pazienti è stata diagnosticata una SFN definita sulla base della combinazione di due segni clinici più QST anormale e IENFD (103; 69,1%), o solo QST anormale (8; 5,4%) o IENFD anormale da solo ( 30; 20,1%), mentre otto pazienti (5,4%) non presentavano segni clinici ma presentavano QST e IENFD anormali. Quest'ultimo sottogruppo di pazienti sarebbe stato escluso sulla base dei criteri NEURODIAB che richiedono l'evidenza di segni clinici.
Abbiamo confrontato l'efficienza diagnostica dei criteri NEURODIAB e dei criteri Besta. A tal fine, l'efficienza diagnostica è stata calcolata utilizzando i criteri Besta come gold standard, che hanno identificato un gruppo di pazienti veri positivi (n = 149). La diagnosi di SFN definita aveva una sensibilità del 94,6%, una specificità del 99% [intervallo di confidenza (CI) al 95% = 0,649-0,775]; valore predittivo positivo (VPP) 0,993 (IC 95% 0,97-0,99), valore predittivo negativo (VAN) 0,925 (IC 95% 0,882-0,953). Per la diagnosi di probabile SFN, i valori non differivano da quelli di SFN definita perché in questa coorte nessun paziente aveva segni negativi da solo senza risultati anormali di QST e / o IENFD. La diagnosi di possibile SFN aveva una sensibilità del 100% (tutti i 187 pazienti avevano sintomi di SFN e NCS normale), specificità 71,5% (95% CI 0,965-0,998), PPV 0,793 (95% CI 0,74-0,837) e NPV 1,0 (95% CI 0,98-1,0).
È stato riportato che i sintomi sensoriali hanno un esordio unilaterale in 69 pazienti (46,3%), mentre 38 (25,5%) hanno descritto i loro disturbi come asimmetrici all'esame neurologico. Abbiamo registrato sintomi autonomici in 52 pazienti (34,9%) utilizzando SFN-SIQ (Bakkers et al., 2014). I risultati del questionario NPSI (Padova et al., 2009) sono riassunti nella Tabella 1.
Centoundici pazienti hanno mostrato segni sia negativi che positivi, mentre 30 pazienti hanno avuto solo segni negativi (Tabella 2). In 79 pazienti c'erano segni di disfunzione venoso-arteriolare periferica, inclusa l'eritromelalgia simile in 22 pazienti. L'eziologia della SFN è stata identificata in 87 pazienti (58,3%), mentre è rimasta sconosciuta in 62 pazienti. Le eziologie includevano diabete (22; 25,4%), ridotta tolleranza al glucosio (26; 29,9%), malattia mista del tessuto connettivo (17; 19,5%), ipotiroidismo (6; 6,9%), sarcoidosi (2; 2,3%), malattia di Fabry ( 6; 6,9%), artrite reumatoide (2; 2,3%), sclerosi sistemica progressiva (2; 2,3%), sindrome di Sjögren (2; 2,3%), infezione da HCV (1; 1,1%) e infezione da Borrelia burgdorferi (1; 1,1 %).
Accuratezza diagnostica e studi comparativi
La Tabella 3 mostra in dettaglio sensibilità, specificità ed efficienza diagnostica nei 149 pazienti con SFN. L'analisi ROC ha mostrato una performance superiore di IENFD rispetto a QST. Inoltre, ha dimostrato che il QST ha raggiunto le prestazioni più elevate quando le soglie di caldo e freddo sono state eseguite ai piedi utilizzando sia il test limite che quello di livello. Il confronto tra segni positivi e negativi determinati clinicamente e punteggi Z QST ha mostrato un buon accordo per tutte le modalità sensoriali testate: caldo (r2 = 0,91), freddo (r2 = 0,68), meccanico (r2 = 0,73) e sensazione di pressione (r2 = 0,81).
Studio di follow-up
Per un periodo di 2,6 ± 1,4 anni, abbiamo seguito 104 dei 149 pazienti con SFN definita, 54 dei quali con eziologia sconosciuta e tutti i 38 pazienti con sintomi ma nessun segno clinico di SFN (Fig. 1). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening ematologico, valutazione clinica con SIQ-SFN e NPSI, QST, NCS e / o altra valutazione strumentale quando clinicamente appropriato.
In 28 dei 104 pazienti con SFN, risultati anormali a NCS hanno cambiato la diagnosi di SFN nella neuropatia mista delle fibre grandi e piccole. La SFN è rimasta idiopatica in 40 pazienti su 54 (74%), mentre a 12 pazienti (22%) è stata diagnosticata una ridotta tolleranza al glucosio (4), ipotiroidismo (4), celiachia (3) e diabete (1). Il test t del campione di coppia non ha mostrato cambiamenti significativi nelle scale del dolore e nei risultati NPSI. La biopsia cutanea di follow-up è stata eseguita in 62 dei 104 pazienti e ha mostrato una perdita media di 1,23 fibre / mm all'anno.
Al follow-up di 18 mesi (range 1–6 anni), 19 dei 34 (56%) pazienti con sintomi da soli hanno riportato un recupero completo e avevano un normale esame clinico, QST e IENFD. In 14 di loro è stata ottenuta una diagnosi alternativa (ad es. Artrosi del piede, insufficienza venosa cronica). Dei tre dei quattro pazienti con sintomi e solo QST anormale al basale, nessuno ha mostrato segni clinici o IENFD anormale. Tutti gli otto pazienti con diagnosi di SFN definita sulla base di QST anormale e IENFD da soli hanno mostrato segni clinici.
Discussione
La SFN è un disturbo emergente e intrigante con un impatto rilevante sul benessere dei pazienti e sulla ricerca sul dolore neuropatico (Terkelsen et al., 2017). Le piccole fibre nervose sono la più grande classe di nervi periferici nei mammiferi e comprendono funzioni altamente conservate nel dominio della termosensazione, nocicezione e risposte autonome. Le loro terminazioni nell'epidermide e negli epiteli esprimono ampiamente il recettore TRPV1 e sono i nocicettori periferici più distali nell'uomo (Lauria et al., 2005, 2006). Il motivo per cui possono degenerare selettivamente e talvolta causare dolore neuropatico è in gran parte sconosciuto. In effetti, degenerano anche in condizioni indolori come la sclerosi laterale amiotrofica (Weis et al., 2011; Dalla Bella et al., 2016) in cui è stato scoperto un potenziale meccanismo nel modello murino SODG93A per essere l'accumulo di uno splicing tossico variante della perifina che non è espressa nei neuroni sensoriali di grandi dimensioni (Sassone et al., 2016).
La valutazione dei nervi delle piccole fibre dovrebbe essere nella cornice di un contesto clinico ben definito (Cazzato e Lauria, 2017). La diagnosi precoce di SFN è importante per identificare i pazienti a rischio di sviluppare una neuropatia più generalizzata come quella associata all'amiloidosi (Chao et al., 2019) e al diabete (Lauria et al., 2003; Devigili et al., 2008; Khoshnoodi et al., 2008; Khoshnoodi et al. al., 2016; Loseth et al., 2016). La recente identificazione di mutazioni del gene del canale del sodio in pazienti con SFN idiopatico e diabetico (Huang et al., 2014; Waxman et al., 2014; Alsaloum et al., 2019; Eijkenboom et al., 2019a) ha ampliato lo spettro del dolore neuropatico disturbi compresi i nuovi fenotipi (Faber et al., 2012a, b; Hoeijmakers et al., 2012; Bennett and Woods, 2014; Devigili et al., 2014; Serra et al., 2014; Doppler et al., 2015; Martinelli- Boneschi et al., 2017), consentendo lo sviluppo di nuovi modelli innovativi in vitro (Persson et al., 2013; Rolyan et al., 2016) e in vivo (Eijkenboom et al., 2019b) e ha indotto studi clinici randomizzati con nuovi composti mirati. In questo scenario, la necessità di criteri diagnostici chiaramente definiti e affidabili per la SFN appare cruciale (Terkelsen et al., 2017).
La combinazione di vari test del nervo somatico e autonomo è stata proposta per aumentare la capacità diagnostica (Terkelsen et al., 2017) ma nessuno di questi è stato convalidato o applicato concretamente nella pratica clinica. Infatti, il processo verso la definizione della diagnosi di SFN nei singoli pazienti, che parte da denunce di sintomi sensoriali, si basa su indizi provenienti da biopsie cutanee e / o risultati QST, la cui affidabilità è stata indagata in numero enorme di studi (Gasparotti et al., 2017). Al contrario, il peso dei segni clinici, sebbene enfatizzato (Tesfaye et al., 2010; Malik et al., 2011; Edwards et al., 2016), rimane irrisolto, poiché si ritiene siano difficili da analizzare oggettivamente al letto . Questionari specifici come la Utah Early Neuropathy Scale possono essere utilizzati per rilevare disturbi sensoriali sottili (Singleton et al., 2008) e potrebbero differenziare i pazienti con neuropatia dai controlli (Zilliox et al., 2015), ma non sono stati inclusi nelle linee guida e raccomandazioni, e solo uno studio ha testato la specificità e la sensibilità dell'esame clinico (Devigili et al., 2008).
Lo scopo di questo lavoro era fornire prove conclusive sui criteri diagnostici per SFN da utilizzare nella pratica clinica e nel disegno dello studio. Una questione impegnativa riguarda la potenziale circolarità dell'analisi di efficacia di tre approcci utilizzati per ottenere la diagnosi, vale a dire l'esame clinico, i risultati IENFD e QST. Riconoscendo la mancanza di un "gold standard" con cui confrontare specificità e sensibilità dei criteri diagnostici, abbiamo prima proposto l'approccio combinatorio "due di tre" (Devigili et al., 2008). I 'criteri Besta' si basano sull'evidenza di almeno due reperti anomali tra i tre utilizzati per valutare il danno di piccole fibre, che includono la presenza di due segni clinici negativi (puntura di spillo e perdita sensoriale termica) possibilmente associati a segni clinici positivi (allodinia e / o iperalgesia), soglie di caldo o freddo anormali, o entrambe, al piede valutate con QST e IENFD ridotta a livello della gamba distale. Per confermare la validità dei nostri criteri, abbiamo eseguito una rivalutazione e uno studio di convalida mantenendo come 'gold standard' i criteri NEURODIAB che definiscono essenzialmente la diagnosi di SFN in presenza della combinazione di segni clinici non ulteriormente specificati e QST anormale o IENFD ridotto alla gamba distale. I nostri risultati hanno mostrato non solo uno stretto accordo tra i due approcci diagnostici, ma hanno dimostrato la validità della valutazione clinica sia per i segni negativi che per i segni positivi rispetto ai risultati QST, indicando l'affidabilità della valutazione focalizzata al letto del funzionamento delle piccole fibre nei singoli pazienti. Questi risultati potrebbero contribuire a definire meglio il profilo clinico del fenotipo del paziente (von Hehn et al., 2012) e soddisfare le esigenze del disegno dello studio clinico (Farrar, 2010).
I sintomi sensoriali, più comunemente spontanei e quindi positivi nello spettro del dolore neuropatico, sono la ragione per cui i pazienti cercano aiuto ei neurologi programmano le indagini per una possibile neuropatia. Tuttavia, i sintomi sensoriali appartengono a un dominio completamente soggettivo e la loro affidabilità non può essere verificata direttamente. Per ovviare a questo problema, abbiamo analizzato separatamente il decorso di 38 dei 187 pazienti che presentavano sintomi ma non mostravano segni clinici all'esame neurologico (Fig. 1). Nell'89,5% di loro, QST e IENFD sia al basale che al follow-up a 18 mesi erano normali, mentre nel restante 10,5% le soglie QST anormali sono rimaste l'unico risultato.
Il QST rimane un test valido per valutare la diagnosi di SFN, sebbene la sua accuratezza diagnostica sia inferiore a quella dell'IENFD (Tabella 3). Il nostro studio ha dimostrato che la sua specificità e sensibilità aumenta se si misurano le soglie di caldo e freddo combinando i metodi dei limiti e dei livelli a entrambi i piedi. Tuttavia, questo test completo richiede molto tempo e la determinazione della sola soglia calda utilizzando il metodo dei livelli potrebbe essere un ragionevole compromesso.
In conclusione, per aumentare l'affidabilità della diagnosi e ridurre il numero di errori di screening negli studi clinici, si dovrebbe sospettare che i pazienti abbiano SFN quando sono presenti almeno due segni clinici. I sintomi sensoriali da soli non sono affidabili. La quantificazione dell'IENFD rimane lo strumento più affidabile per confermare la diagnosi.
Finanziamento
Lo studio ha ricevuto fondi intramurali dal programma “Ricerca Corrente” del Ministero della Salute italiano
Fonte: https://academic.oup.com/brain/article/142/12/3728/5610119