Giugno 2012
di Alexandra Hovaguimian e Christopher H. Gibbons
La neuropatia delle piccole fibre si manifesta in una varietà di diverse malattie e spesso si traduce in sintomi come dolore bruciante, dolore lancinante, allodinia e iperestesia. La diagnosi di neuropatia delle piccole fibre è determinata principalmente dalla storia e dall'esame fisico, ma il test funzionale neurofisiologico e la valutazione della biopsia cutanea della densità delle fibre nervose intraepidermiche possono fornire una conferma diagnostica. La gestione della neuropatia delle piccole fibre dipende dall'eziologia sottostante con il trattamento concomitante del dolore neuropatico associato. Una serie di recenti linee guida propone l'uso di antidepressivi, anticonvulsivanti, oppiacei, terapie topiche e trattamenti non farmacologici come parte della gestione complessiva del dolore neuropatico. Sfortunatamente, esistono pochi dati sul trattamento del dolore specificamente nella neuropatia delle piccole fibre perché la maggior parte degli studi combina le sindromi dolorose neuropatiche miste nell'analisi. Sono necessari ulteriori studi per il trattamento del dolore nella neuropatia delle piccole fibre per guidare il processo decisionale.
INTRODUZIONE
La neuropatia periferica è un problema di salute pubblica in espansione, visto in quasi 40 milioni di individui negli Stati Uniti [1]. Molti di questi individui avranno un danno specifico alle piccole fibre nervose mielinizzate e non mielinizzate, sia in isolamento che in combinazione con lesioni a fibre nervose mieliniche più grandi. Ci sono una varietà di malattie che possono causare una neuropatia delle piccole fibre, tra cui diabete e altre sindromi da disregolazione del glucosio (ad esempio, ridotta tolleranza al glucosio e sindrome metabolica), disfunzione tiroidea, sarcoidosi, carenza di vitamina B12, HIV, farmaci neurotossici (compresi molti chemioterapici agenti e agenti antiretrovirali), celiachia, sindromi paraneoplastiche e paraproteinemie [2 •]. Nonostante un'estesa valutazione diagnostica, fino al 50% degli individui con neuropatia delle piccole fibre alla fine può ricevere una diagnosi di "idiopatico" [3 •]. Indipendentemente dall'eziologia sottostante, il dolore è una caratteristica comune e spesso problematica delle neuropatie delle piccole fibre. Pertanto, la terapia è mirata all'identificazione e al trattamento della causa sottostante della neuropatia, quando possibile, gestendo contemporaneamente i sintomi del dolore.
DEFINIZIONE DI NEUROPATIA DELLE PICCOLE FIBRE
Una NPF si verifica quando il danno ai nervi periferici interessa prevalentemente o interamente le piccole fibre mielinizzate (Aδ) o le fibre C non mielinizzate. I tipi di fibra specifici coinvolti in questo processo includono sia le piccole fibre somatiche che quelle autonomiche. Le funzioni sensoriali di queste fibre comprendono la percezione termica e la nocicezione. Queste fibre sono anche coinvolte in una serie di funzioni enteriche. La maggior parte delle NPF si verificano in modo dipendente dalla lunghezza, con conseguente perdita di funzionalità in una distribuzione "a calza" negli arti inferiori. Quando la condizione è più avanzata, può verificarsi anche una perdita simile a un guanto negli arti superiori. In rari casi, una neuropatia non dipendente dalla lunghezza provoca sintomi che coinvolgono il tronco, il viso, gli arti prossimali o altre aree focali [2 •, 3 •]. Anatomicamente, le piccole fibre nervose possono essere danneggiate o distrutte in queste condizioni, con conseguente perdita di piccole fibre nervose e / o anomalie della morfologia delle fibre nervose. Tuttavia, la patogenesi della lesione a piccole fibre nervose non è ben compresa. NPF possono verificarsi senza un coinvolgimento delle fibre nervose di grosso calibro, ma in alcuni casi si verificano in concomitanza o progrediscono fino a coinvolgere fibre nervose di grandi dimensioni.
SINTOMI DI NEUROPATIA DELLE PICCOLE FIBRE
I sintomi della NPF possono variare notevolmente di gravità. Molte persone riferiscono l'insorgenza graduale dei sintomi distali che includono vaghi disturbi della sensazione nei piedi. Questi sintomi possono includere la sensazione di una piega in un calzino che non può essere rimossa o di piccoli ciottoli o sabbia nella scarpa. Altri possono riportare un dolore simile al freddo, formicolio o una sensazione di spilli e aghi. I sintomi più gravi della NPF possono includere dolore bruciante che spesso è persistente, sebbene possa variare di intensità durante il giorno. Molti pazienti riportano anche un dolore transitorio simile a uno shock elettrico, di solito durano solo pochi secondi, ma abbastanza grave e potenzialmente più volte al giorno. Molti sintomi peggiorano durante i periodi di riposo e di notte. Oltre al dolore spontaneo, molte persone riferiscono allodinia e iperestesia. I pazienti con NPF lamentano spesso che le lenzuola provocano fastidio, quindi, indossano calze o usano "tende per i piedi" per impedire alle lenzuola di entrare in contatto fisico con i piedi. NPF possono anche causare disfunzione autonomica ed enterica. I pazienti spesso non identificano la relazione di questi sintomi con i loro disturbi sensoriali; tuttavia, quando richiesto, possono riportare secchezza oculare, bocca secca, vertigini posturale, presincope, sincope, sudorazione anormale, disfunzione erettile, nausea, vomito, diarrea, stitichezza, sazietà precoce, difficoltà con frequenza urinaria, nicturia e / o minzione [ 4, 5].
RISULTATI DEGLI ESAMI NELLA NEUROPATIA DELLE PICCOLE FIBRE Uno dei tratti distintivi della NPF pura, è un esame fisico o neurologico normale o quasi normale. Gli esami di coordinamento, motorio e riflesso saranno normali. Anche il tocco leggero, la sensazione vibratoria e la propriocezione possono essere normali, con conseguente confusione diagnostica in alcune situazioni. I pazienti possono avere una diminuzione della sensazione termica o iperalgesia nella regione interessata. In alcuni individui può esserci una sensazione vibratoria lievemente ridotta. Le alterazioni cutanee associate nelle aree interessate possono includere pelle secca, screpolata o lucida, con una diminuzione dell'umidità sulla superficie di queste aree interessate.
CAUSE DELLA NEUROPATIA DELLE PICCOLE FIBRE
Diabete e prediabete (inclusi sia tolleranza ipoglicemizzante che glucosio a digiuno compromesso) sono frequentemente associati a neuropatia pura a piccole fibre; tuttavia, il coinvolgimento concomitante di grandi fibre è visto più spesso [6]. Quasi la metà di tutti i soggetti con neuropatia delle piccole fibre idiopatiche presenta anomalie nei test di tolleranza al glucosio a 2 ore o livelli anormali di glucosio a digiuno [6, 7]. Il test anormale del glucosio può essere osservato nonostante la normale emoglobina glicosilata. Diversi studi hanno anche stabilito un legame tra dolore nella neuropatia delle piccole fibre e metabolismo del glucosio anormale [8, 9]. C'è anche una grande sovrapposizione tra prediabete e sindrome metabolica. La sindrome metabolica è composta da iperlipidemia, ipertensione e obesità oltre al metabolismo del glucosio anormale con insulino-resistenza. Ognuno di questi fattori separati sembra esprimere un maggior rischio di sviluppare una NPF [10]. Gli individui con diabete e sindrome metabolica sembrano avere il doppio del rischio di sviluppare una NPF rispetto a quelli con diabete da solo [11]. Rapporti recenti ora suggeriscono che il singolo fattore che contribuisce maggiormente allo sviluppo della neuropatia è l'iperlipidemia [12 •, 13 ••]. Alcuni pazienti con diabete possono anche sperimentare una neuropatia acuta delle piccole fibre dolorose associata a un rapido controllo glicemico, noto anche come neuropatia insulinica o neuropatia indotta dal trattamento [14]. Altre condizioni associate alla neuropatia a piccole fibre acquisite includono HIV [15, 16], neuropatie infiammatorie (come la sindrome di Guillain-Barre e polineuropatia infiammatoria demielinizzante cronica) [17, 18], celiachia [19, 20], epatite C [21] , sindrome delle gambe senza riposo [22], sindrome da dolore regionale complessa di tipo I [23], paraproteinemia [24], uso di droghe neurotossiche [25-27], lupus eritematoso sistemico [28], sindrome di Sjogren [29], anormale funzione tiroidea [2] •], amiloidosi e sindromi paraneoplastiche [30, 31]. Questo elenco non è completo e ci sono molti casi clinici che descrivono NPF in altre malattie. Inoltre, ci sono condizioni ereditarie che causano NPF, come la malattia di Fabry e le neuropatie sensoriali e neurologiche ereditarie.
DIAGNOSI DI NEUROPATIA DELLE PICCOLE FIBRE
La storia e i risultati dell'esame fisico sono ancora considerati il gold standard rispetto al quale vengono confrontati tutti i test quando si effettua una diagnosi di NPF. È necessaria una revisione dettagliata dei sintomi, della velocità di progressione e dei reclami che suggeriscono un coinvolgimento autonomo delle fibre. In generale, se un paziente presenta una storia interessante per una NPF e un appropriato esame clinico, ulteriori test per confermare la diagnosi potrebbero non essere necessari. Questo scenario è particolarmente probabile nel contesto di una malattia associata, come il diabete. Tuttavia, in molti casi, la diagnosi può essere meno chiara e le prove accessorie possono fornire ulteriori indicazioni. I pazienti devono sempre essere sottoposti a screening per altre cause trattabili di NPF. Recentemente, sono stati sviluppati esami di punteggio e possono essere d'aiuto nella diagnosi di NPF [32]. Inoltre, potrebbe essere necessario caratterizzare i tipi specifici di dolore sperimentato dai pazienti con NPF. The Neuropathic Pain Symptom Inventory differenzia diversi aspetti del dolore neuropatico e può aiutare nella selezione dei trattamenti poiché gli studi clinici iniziano a selezionare specifici aspetti del dolore neuropatico come obiettivi [33].
TEST QUANTITATIVO SENSORIALE
Il test quantitativo sensoriale (QST) è un'estensione dell'esame fisico che può fornire una soglia per la rilevazione di sensazione termica, dolore termico e sensazione vibratoria. Il QST è stato utilizzato in numerosi studi longitudinali e studi clinici sulla neuropatia ed è ampiamente disponibile [34]. Esistono alcuni limiti ben noti al QST; anomalie nel sistema nervoso centrale o periferico possono causare lo stesso deficit. Inoltre, la QST richiede l'integrazione consapevole dal paziente e, in condizioni di compromissione cognitiva (dovuta a malattia o farmaci), l'affidabilità dei risultati del test è in dubbio. Infine, la QST non è in grado di distinguere tra la perdita di sensibilità finta e vera [35]. Esistono pochi studi che utilizzano la QST nello studio delle NPF, la maggior parte delle prove includono anche pazienti con un coinvolgimento delle fibre di grandi dimensioni [34, 36]. Le soglie di rilevazione del calore o del dolore termico sono considerate le più utili e specifiche per la valutazione di una NPF. Il rilevamento del dolore e freddo viene trasmesso attraverso fibre Aδ leggermente mielinizzate, mentre le soglie di rilevamento delle vibrazioni vengono rilevate attraverso grandi fibre sensoriali mielinizzate Aα e Aβ. Rapporti recenti di potenziali evocati dal calore di contatto (CHEP), un dispositivo che fornisce cicli rapidi di calore con potenziali evocati misurati dall'elettroencefalogramma, mostrano una correlazione lineare tra l'ampiezza di CHEP e la densità delle fibre nervice nocicettiva cutanea [37]. Sono necessari ulteriori studi per determinare l'utilità di nuove variazioni di QST sulla diagnosi di una NPF.
TEST QUANTITATIVO DEI RIFLESSI ASSONICI SUDOMOTORI
Esistono numerosi metodi per quantificare la funzione sudomotoria. Il test più frequentemente utilizzato e ben noto è il test quantitativo su assone del riflesso (QSART), una misura della funzione colinergica simpatica postgangliare. La sudorazione locale viene prodotta attraverso la ionoforesi dell'acetilcolina; questo metodo utilizza una lieve corrente elettrica per attirare l'acetilcolina (una sostanza carica) nella pelle, causando l'attivazione delle ghiandole sudoripare locali. La stimolazione innesca anche un riflesso assonale che produce ghiandole sudoripare vicine, non stimolate dall'acetilcolina, per produrre sudore. L'emissione di sudore mediata dal riflesso assonale viene rilevata passando gas secco sopra la regione non stimolata e quantificando la variazione di umidità del gas. Uno studio su pazienti con NPF ha rivelato che QSART era anormale nel 74% dei pazienti e che la disfunzione sudomotoria può essere la prima manifestazione di una NPF [38]. Un altro studio ha riportato che QSART è anormale nel 73% dei pazienti con piedi dolorosi da una NPF. Una varietà di altri test, inclusi test dell'impronta del sudore, test del sudore termoregolatore e test quantitativo diretto e indiretto sudomotorio, rilevano anche anomalie in pazienti con neuropatia a piccole fibre. Ad oggi, nessuno studio prospettico controllato ha valutato la capacità di questi test di diagnosticare una npf.
BIOPSIA CUTANEA
La biopsia cutanea è diventata una tecnica ampiamente accettata per indagare l'integrità strutturale delle piccole fibre nervose [39]. Una biopsia di puntura dermatologica standard da 3 mm può essere prelevata da qualsiasi punto del corpo, ma in genere viene eseguita su siti di interesse nella valutazione di una NPF (la gamba distale laterale, la coscia distale laterale e la coscia prossimale laterale cercare un modello dipendente dalla lunghezza). Per le indagini cliniche, l'immunoistochimica a campo chiaro viene utilizzata con anticorpi contro il prodotto del gene della proteina 9.5, un marker per tutte le fibre nervose periferiche. Il numero di fibre che attraversano la giunzione dermica / epidermica viene quantificato attraverso mezzi standardizzati e i risultati sono espressi come il numero di fibre nervose intraepidermiche per millimetro. Le recenti dichiarazioni di consenso riviste hanno evidenziato l'utilità della biopsia cutanea nella valutazione della NPF [40 •]. La sensibilità (78% -92%) e la specificità (65% -90%) della biopsia cutanea per diagnosticare una NPF è abbastanza elevata in tutti gli studi. Nei casi precoci o lievi di NPF, le anomalie morfologiche delle fibre nervose possono aiutare nella diagnosi se la densità delle fibre nervose non è ridotta [41]. Sfortunatamente, non ci sono dati sull'utilità della biopsia cutanea per diagnosticare l'eziologia della neuropatia delle piccole fibre.
ELETTROMIOGRAFIA E STUDI DI CONDUZIONE NERVOSA
Gli studi di elettromiografia e conduzione nervosa sono tecniche neurofisiologiche consolidate utilizzate per valutare l'integrità delle fibre mieliniche e motorie più grandi mielinizzate. Questi studi sono spesso normali nelle NPF. Se c'è una questione di possibile coinvolgimento delle fibre più grandi che causa sintomi o si verificano in concomitanza con una NPF, questi studi possono chiarire se sono coinvolte fibre sensoriali e / o motorie più grandi.
TRATTAMENTO DEL DOLORE NELLA NEUROPATIA DELLE PICCOLE FIBRE
Il trattamento di qualsiasi eziologia causale sottostante di una NPF è probabilmente il trattamento più efficace del dolore, quando possibile. Molti casi di neuropatia delle piccole fibre rimarranno idiopatici o richiederanno ancora il trattamento del dolore. Esistono prove molto limitate di farmaci specifici nel trattamento del dolore da NPF. La maggior parte degli studi clinici ha esaminato i farmaci nel trattamento di molte sindromi da dolore neuropatico (come la nevralgia post-erpetica e la neuropatia diabetica dolorosa). In alcuni studi, lo spettro del dolore neuropatico può essere ampio e comprendere diagnosi come dolore neuropatico centrale, radicolopatia o sindrome del tunnel carpale. Questi disturbi possono rispondere al trattamento in modo diverso rispetto al dolore da NPF. Questa è una sfida quando si sviluppano raccomandazioni di trattamento per il dolore delle piccole fibre nervose perché non è nota l'efficacia comparativa tra diversi stati del dolore. Questo problema è ulteriormente complicato da prove che suggeriscono che alcune malattie che causano dolore neuropatico rispondono in modo diverso agli stessi farmaci. Né l'HIV né il dolore neuropatico correlato alla chemioterapia rispondono a trattamenti efficaci per altre forme di dolore neuropatico. Non è chiaro se queste discrepanze siano metodologiche o dovute a differenze nello stato patologico di base. Inoltre, mancano prove testa a testa di farmaci e dati di outcome a lungo termine per NPF. Quando possibile, le linee guida di trattamento specifiche per la malattia dovrebbero essere selezionate per la gestione del dolore nella NPF (es. Diabete, HIV o chemioterapia).
Nei pazienti con NPF idiopatica, i medici devono selezionare trattamenti basati su prove di sicurezza, efficacia in altre condizioni neuropatiche, tollerabilità, interazioni farmacologiche, condizioni di comorbilità e costo [42]. Esistono numerose linee guida di consenso recenti per il trattamento del dolore neuropatico [43, 44, 45 •, 46, 47 48 ••]. Nessuna delle linee guida esamina specificamente il trattamento del dolore secondario alla neuropatia delle piccole fibre. Diversi forniscono raccomandazioni basate su modelli di dolore o malattia di base. La maggior parte di queste linee guida si basa sulle revisioni degli studi clinici randomizzati disponibili pubblicati su MEDLINE e sul database Cochrane, sebbene alcuni abbiano utilizzato risorse aggiuntive. I criteri usati per stabilire gli orientamenti variavano in qualche modo, sebbene tutti usassero studi di controllo randomizzati. Sono state prese in considerazione anche altre variabili come sicurezza, efficacia, tollerabilità, numero necessario per trattare (NNT), profilo di effetti collaterali, condizioni di comorbidità, effetto sulla qualità della vita, costo e facilità d'uso. Alcune linee guida hanno anche affrontato temi specifici della popolazione come disponibilità e caratteristiche genetiche. Queste linee guida sono state pubblicate tra il 2006 e il 2010; le pubblicazioni precedenti non includono le prove più recenti. Vi è un accordo significativo sui farmaci tra queste raccomandazioni, anche se le classificazioni degli agenti di prima, seconda e terza linea variano. La Tabella 1 evidenzia le raccomandazioni di queste recenti linee guida e dichiarazioni di consenso [43, 44, 45 •, 46, 48 ••].
Esistono diverse classi di farmaci comunemente usati per il trattamento del dolore neuropatico. Questi includono antidepressivi, anticonvulsivanti, oppioidi e trattamenti topici. Gli antidepressivi triciclici (TCA) sono costantemente raccomandati come farmaci di primo livello in tutte le linee guida [43, 44, 45 •, 46-48]. Il criterio per l'inclusione nello studio varia tra le linee guida; tuttavia, il numero di studi per il dolore neuropatico esaminato variava da 2 a 17. L'NNT era da 2,1 a 2,5 in base al tipo di TCA. Nessuno degli studi ha trattato in modo specifico i pazienti con NPF. I TCA sono stati coerentemente selezionati come scelte di primo livello in base alla loro efficacia e ad altri fattori come il costo e la disponibilità. Il loro meccanismo d'azione è l'inibizione della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina. I TCA hanno anche effetti anticolinergici che possono causare effetti collaterali significativi per alcuni pazienti, e in particolare dovrebbero essere evitati negli anziani. Sono controindicati nei pazienti con una storia cardiaca significativa, glaucoma o recente uso di inibitore dell'ossidasi della monoammina (MAOI). Le linee guida osservano che i fattori di sicurezza e tollerabilità possono limitare l'uso dei TCA. Gli inibitori del reuptake della serotonina e norepinefrina (SNRI) sono un'altra classe di antidepressivi comunemente usati per il trattamento del dolore neuropatico. Sia la duloxetina che la venlafaxina sono raccomandate come agenti di seconda linea nella maggior parte delle linee guida. Per la duloxetina, la maggior parte delle linee guida ha esaminato due o tre studi [43, 44, 45 •, 46, 47, 48 ••]. È stato trovato per essere efficace nella neuropatia diabetica dolorosa e il NNT era 5.2. Non è stato studiato per altre forme di dolore neuropatico; pertanto, è frequentemente raccomandato come trattamento di seconda o terza linea. Ha un rapido inizio d'azione ed è generalmente ben tollerato. Deve essere evitato nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso incontrollato o in quelli trattati con IMAO. In rari casi è stato associato a sanguinamento anormale, epatotossicità e sindrome serotoninergica.
Venlafaxine è un altro SNRI che in genere è raccomandato come agente di seconda linea. Due studi hanno trovato che sia efficace per la neuropatia diabetica dolorosa e per la neuropatia mista con un NNT di 4,6 [43, 44, 45 •, 46, 47, 48 •]. In uno studio che confrontava imipramina e venlafaxina testa a testa, il gruppo di imipramina aveva una percentuale più alta di responder [49]. Generalmente, la venlafaxina è ben tollerata, ma dovrebbe essere evitata nei pazienti trattati con IMAO. In alcuni casi, è stato notato per aumentare la pressione sanguigna e causare cambiamenti di ECG. Sono stati segnalati eventi avversi rari inclusi sanguinamento, iperlipidemia e complicanze polmonari (malattia polmonare interstiziale e polmonite eosinofila). A causa delle differenze nell'NNT, i TCA sono raccomandati sugli SNRI nella maggior parte delle linee guida tranne che nei pazienti anziani o in altri soggetti a rischio di eventi avversi. Oltre agli antidepressivi, anche gli anticonvulsivanti sono raccomandati di routine per il trattamento del dolore neuropatico. Il gabapentin frequentemente viene utilizzato come trattamento di prima linea del dolore neuropatico. La maggior parte delle linee guida ha esaminato da due a quattro studi e l'NNT era da 3 a 4 [43, 44, 45 •, 46, 47, 48 ••]. È efficace per il dolore neuropatico (in particolare nevralgia posterpetica e neuropatia diabetica dolorosa). Si ritiene che il meccanismo d'azione sia attraverso il canale del calcio α2δ voltaggio-dipendente, modificando il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori. È ben tollerato e non è noto che causi significative interazioni farmaco-farmaco. In rare circostanze, è stato associato alla sindrome di Stevens-Johnson.
Pregabalin è un altro anticonvulsivo frequentemente utilizzato per il trattamento di prima linea del dolore neuropatico. Nelle linee guida incluse, sono state esaminate da due a sei studi su pregabalin in diversi tipi di dolore neuropatico (nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica dolorosa, o entrambi). Per alcune linee guida, sono stati esclusi diversi studi basati sulla preoccupazione che la metodologia includesse l'iscrizione arricchita. L'NNT calcolato era 4.2 [43, 44, 45 •, 46, 47, 48 ••]. meccanismo di azione di pregabalin è anche ritenuto attraverso i canali del calcio voltaggio-dipendenti α2δ ed è un inibitore presinaptica del rilascio di glutammato, sostanza P e della calcitonina gene-related peptide (CGRP). Inoltre è generalmente ben tollerato, ma deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. L'angioedema è stato raramente descritto come un effetto collaterale. La lidocaina topica è frequentemente raccomandata come trattamento di prima o seconda linea del dolore neuropatico focale. Queste raccomandazioni sono tipicamente per il cerotto di lidocaina, sebbene ci siano anche prove disponibili per il gel di lidocaina. Le linee guida includevano tre o quattro studi (principalmente per la nevralgia post-erpetica) e l'NNT è 4.4 [43,44, 45 •, 46, 47, 48 ••]. È generalmente più efficace per i pazienti con regioni focali di dolore e offre il vantaggio di effetti collaterali e interazioni farmacologiche meno sistemiche. Può anche essere usato per il dolore episodico intenso. Si ritiene che agisca diminuendo la permeabilità della membrana neuronale agli ioni sodio. La lidocaina topica è più costosa di alcuni degli altri trattamenti, ma è generalmente ben tollerata. Dovrebbe essere evitato nelle regioni in cui la pelle si rompe. Possono verificarsi rare reazioni allergiche o anafilattiche.
Infine, gli oppioidi e il tramadolo sono frequentemente raccomandati come farmaci di seconda o terza linea in tutte le linee guida. Tra le opinioni degli esperti, vi è una preoccupazione costante sull'uso degli oppioidi per il dolore neuropatico non terminale dovuto alla dipendenza. Alcune linee guida esaminano diversi tipi di oppioidi (ossicodone, morfina, metadone e levorfanolo) e diversi tipi di dolore neuropatico (polineuropatia dolorosa e nevralgia post-erpetica). Il numero di studi inclusi variava da cinque a otto e l'NNT variava da 2,5 a 2,7 in base al tipo di dolore neuropatico e al farmaco [43, 44, 45 •, 46, 47, 48 ••]. Alcune linee guida suggeriscono che gli oppioidi, tipicamente ossicodone, possono essere usati per il dolore grave intenso o per le esacerbazioni acute o durante la titolazione di un altro agente. Mentre sono efficaci per il dolore, gli oppioidi rappresentano il potenziale per molti effetti collaterali oltre che per il sovradosaggio e la dipendenza. Il tramadolo è costantemente raccomandato come opzione di seconda o terza linea per il trattamento del dolore neuropatico. Le preoccupazioni per la dipendenza sono aumentate anche con l'uso di tramadol. Il numero di studi esaminati variava da due a tre tra le linee guida e includeva neuropatia diabetica dolorosa, polineuropatia mista o nevralgia post-erpetica. L'NNT variava da 3,4 a 4,8 in base al tipo di dolore neuropatico e ai criteri applicati [43, 44, 45 •, 46, 47, 48 ••]. Il tramadolo e il suo metabolita attivo si legano ai recettori centrali di μ-oppiacei e inibiscono i percorsi del dolore ascendente. Il tramadolo causa anche inibizione della serotonina e della reuptake della norepinefrina, un altro potenziale meccanismo di sollievo dal dolore. Gli effetti collaterali del tramadolo possono includere dispnea e depressione respiratoria ed è raramente associato a infarto del miocardio, pancreatite, convulsioni e sindrome serotoninergica. Deve essere evitato nei pazienti che stanno attivamente utilizzando depressivi del sistema nervoso centrale come alcol, ipnotici, oppioidi o farmaci psicotropi. Inoltre, il tramadolo ha il potenziale per interagire con la maggior parte dei farmaci antidepressivi e occorre prestare attenzione a causa della potenziale inibizione della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina. Inoltre, fino al 10% dei caucasici sono poveri metabolizzatori del citocromo P450 2D6 e, pertanto, non sono in grado di metabolizzare il farmaco in modo efficace, con conseguente scarsa efficacia [50].
Nell'unico studio pubblicato che esamina specificamente il trattamento della NPF, sia il gabapentin che il tramadolo sono risultati efficaci [51]. Questo studio ha utilizzato un design crossover di arricchimento. I partecipanti sono stati inclusi se avevano una NPF provata mediante biopsia e sono stati autoidentificati come responder di gabapentin. I pazienti sono stati trattati per la prima volta con gabapentin in cieco alla dose di prestigio e con l'aggiunta di diphenidramina placebo, 50 mg, capsule per 1 settimana. I partecipanti con un punteggio di intensità del dolore di 7,5 o superiore sono stati quindi autorizzati a continuare la seconda fase, in cui i pazienti sono stati rastremati dalla dose di gabapentin durante la prima settimana e hanno continuato il placebo a difenidramina per 2 settimane. I punteggi del dolore sono stati valutati durante la seconda settimana, e quei partecipanti con un punteggio del dolore di 3 o superiore e un aumento del 30% o maggiore rispetto ai punteggi del dolore iniziale della fase sono stati randomizzati in una fase di crossover in doppio cieco. Durante l'ultima fase dello studio, i pazienti sono stati randomizzati a tre periodi di trattamento in doppio cieco di 2 settimane con periodi di washout di 1 settimana tra ciascuna fase di trattamento. Complessivamente, 18 partecipanti sono stati trattati con un disegno incrociato randomizzato con 3 trattamenti: gabapentin alla dose di prestudy, tramadolo, 50 mg quattro volte al giorno e difenidramina 50 mg prima di coricarsi. Tre partecipanti si sono ritirati prima di aver completato tutti e tre i periodi di trattamento. C'è stato un miglioramento statisticamente significativo dei punteggi del dolore sia per gabapentin che per i gruppi tramadolo rispetto a difenidramina. L'NNT per gabapentin era 4.6. L'NNT per tramadol era 4.0. Non c'è stata differenza statisticamente significativa tra i punteggi medi del dolore durante le fasi di trattamento con gabapentin e tramadolo. Non sono stati segnalati eventi avversi significativi in entrambi i gruppi di trattamento.
Altre classi di farmaci sono stati usati per il trattamento del dolore neuropatico, compresi gli antiaritmici. Questa classe è tipicamente esclusa dalle raccomandazioni del gruppo di esperti a causa dell'elevato numero di potenziali effetti collaterali. Anche gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono esclusi come raccomandazioni di prima o seconda linea a causa di dati limitati sull'efficacia. Per una descrizione dettagliata delle linee guida, inclusi studi, farmaci e dosaggio, fare riferimento alle linee guida pubblicate di recente sul dolore neuropatico elencate nella Tabella 1 [43, 44, 45 •, 46, 47, 48 ••]. Anche le opzioni non farmacologiche sono importanti per la gestione del dolore. Alcuni pazienti possono beneficiare di soaks caldi , calzini morbidi e tende da piede. Sono stati usati anche altri trattamenti come la stimolazione nervosa elettrica transcutanea, l'agopuntura, la fisioterapia e il massaggio, ma non sono stati esaminati in studi clinici per dolore neuropatico delle piccole fibre [43, 44, 45 •, 46, 47, 48 ••].
CONCLUSIONI
La NPF è frequentemente associata al dolore neuropatico. La storia clinica e l'esame obiettivo sono spesso sufficienti per diagnosticare una NPF; tuttavia, ulteriori test funzionali e patologici possono aiutare a confermare la diagnosi. I pazienti devono essere attentamente esaminati per le cause reversibili diNPF. Esistono una varietà di farmaci per il trattamento del dolore, e ci sono un certo numero di linee guida di consenso disponibili che possono aiutare i medici nella scelta dei trattamenti appropriati. Per alcune condizioni, come la neuropatia diabetica dolorosa, sono disponibili ulteriori linee guida di trattamento. Tuttavia, per supportare il processo decisionale clinico sono necessari ulteriori studi specifici per il dolore nella neuropatia delle piccole fibre. Con l'arrivo di nuovi farmaci in arrivo sul mercato, sarà necessaria un'ulteriore revisione della letteratura.