Uso di routine della biopsia di cute per diagnosticare la neuropatia delle piccole fibre nei pazient

Clinical Rheumatology

March 2015, Volume 34, Issue 3, pp 413–417|

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10067-014-2850-5

La fibromialgia è una sindrome clinica che al momento non ha alcun riscontro patologico specifico per aiutare nella diagnosi. Pertanto, la fibromialgia è molto probabilmente un gruppo eterogeneo di malattie con sintomi simili. L'identificazione e la comprensione delle basi patologiche della fibromialgia consentiranno ai medici di categorizzare meglio i pazienti, aumentare le possibili opzioni di trattamento e migliorare i potenziali sforzi terapeutici. Il lavoro recente ha dimostrato che circa il 50% dei pazienti con diagnosi di fibromialgia ha danni alle loro piccole fibre nervose non mieliniche. Una biopsia cutanea è un test diagnostico sensibile e specifico per questo danno poiché una riduzione della densità delle fibre nervose consente la diagnosi di neuropatia a piccole fibre. La neuropatia a piccole fibre è una malattia con sintomi simili alla fibromialgia, ma spesso ha un'eziologia definibile. L'identificazione della neuropatia a piccole fibre e della sua causa sottostante nei pazienti con fibromialgia fornisce loro una diagnosi succinta, aumenta le opzioni di trattamento e facilita studi più specifici per le future terapie. INTRODUZIONE

La fibromialgia (FM) è il secondo disturbo reumatico più comunemente diagnosticato ed è prevalente nel 2-8% della popolazione [1, 2, 3]. La FM è stata descritta come una sindrome clinica senza risultati patologici specifici per confermare una diagnosi. La diagnosi di FM è particolarmente difficile in quanto si presenta comunemente come una costellazione di sintomi mal definiti che producono un gruppo eterogeneo di malattie con disturbi simili [4]. Per aggiungere alla sfida, i criteri diagnostici più recenti per i mandati FM escludono tutti gli altri disturbi che potrebbero spiegare il dolore [1]. Per molti pazienti, la FM è un disturbo permanente, che molti malati descrivono come in uno stato di dolore cronico. Sebbene la natura centralizzata del dolore implichi che essa provenga o sia amplificata dal sistema nervoso centrale, non esclude l'input dei nocicettori periferici come fattore che contribuisce al dolore. In effetti, i pazienti affetti da FM possono avvertire più dolore di quanto ci si aspetti normalmente dall'input nocicettivo contribuente [3]. I sintomi soggettivi e non specifici di FM rendono la diagnosi e il trattamento una sfida per il clinico, che indubbiamente porta alla frustrazione per i pazienti. Inoltre, i pazienti che presentano sintomi neuropatici spesso non ricevono la diagnosi più accurata o un trattamento appropriato. Questa mancanza di convalida dei loro sintomi porta a ulteriore stress [3]. Mentre la FM è una sindrome con cause non identificabili e patofisiologia, la neuropatia della piccole fibre (SFN in inglese) è un disturbo ben definito con una patogenesi identificabile e distinte cause sottostanti [4, 5, 6, 7]. I sintomi di SFN di solito si presentano distalmente, manifestandosi come dolore ai piedi o alle gambe. Con l'avanzare della SFN, i sintomi possono diffondersi prossimalmente e coinvolgere anche il tronco [4]. I sintomi tipici di SFN includono parestesia, allodinia, iperestesia e intorpidimento. I pazienti solitamente descrivono queste sensazioni come dolorose, usando termini come bruciore o sparo. I pazienti SFN spesso mostrano una diminuita sensazione di punticità, iperalgesia o una ridotta sensazione termica nelle aree colpite. Tuttavia, l'esame sensoriale può essere del tutto normale nei pazienti con SFN [5]. Inoltre, si possono osservare anche i cambiamenti della pelle dell'area interessata come la pelle lucida o l'umidità ridotta della superficie della pelle che porta a screpolature [4, 6]. Le fibre nervose variano in dimensioni e funzione, con grandi fibre mielinizzate di tipo A-alfa e A-beta che trasmettono segnali per la propriocezione e il tatto, mentre le piccole fibre A-delta mielinizzate e le fibre C non mielinizzate trasmettono segnali per dolore e temperatura. L'SFN è causata da disfunzione e degenerazione delle piccole fibre C non mielinizzate e delle fibre A-delta sottili mielinizzate [4]. La causa sottostante più frequente di SFN è il diabete mellito [8,9], con altre cause comprendenti tolleranza ipoglicemizzante, carenza vitaminica (specialmente B12), virus dell'epatite C, virus dell'immunodeficienza umana, vasculite, malattia celiaca, sindrome di Sjorgen e altre condizioni autoimmuni , neoplasie ematologiche, infezioni, tossine (alcol, farmaci) e mutazioni genetiche [5, 6, 7, 8]. Queste varie condizioni causano il deterioramento dei piccoli nervi sotto la pelle, lasciandoli danneggiati o morti, che quindi si traduce nella trasmissione di segnali anormali e alla fine produce il dolore di bruciore o tiro associato a SFN [5, 8, 10, 11]. Nonostante la chiara fisiopatologia e le eziologie note, la diagnosi di SFN in pazienti con SFN pura (nessun danno alle grandi fibre nervose) è difficile perché la coordinazione motoria, i riflessi, il tocco leggero, la propriocezione e la sensazione vibratoria appaiono normali durante l'esame [6]. Sebbene l'esame obiettivo e la storia medica del paziente siano stati il ​​gold standard usato per diagnosticare l'SFN, i test accessori possono fornire una guida aggiuntiva. Alcuni degli strumenti disponibili per i test hanno incluso l'inventario del dolore neuropatico, il test quantitativo sensoriale (QST), il test quantitativo sudomotor axon reflex (QSART), l'elettromiografia e gli studi di conduzione nervosa. Inoltre, un'altra tecnica diagnostica recentemente diventata ampiamente disponibile sul mercato è la biopsia del punzone cutaneo, che viene utilizzata per misurare la densità delle fibre nervose dell'epidermide (ENFD) [6].

FM/SFN DIAGNOSI

Precedentemente, i criteri diagnostici dell'American College of Rheumatology (ACR) (1990) per la FM erano basati sulla presenza di dolore diffuso e di tender points [12]. Tuttavia, questa definizione di FM era controversa in quanto le variazioni della quantità di dolore o il numero di punti di gara potevano variare nel tempo, causando ai pazienti precedentemente diagnosticati con FM di non essere più idonei per una classificazione FM [1, 13]. Nel 2010, l'ACR ha aggiornato i criteri FM basati sull'indice di dolore diffuso (WPI) e sulla scala di gravità dei sintomi [SS; [1]]. Tuttavia, nessuno di questi criteri diagnostici includeva test oggettivi, costringendo la maggior parte dei medici a fare affidamento su disturbi clinici soggettivi per diagnosticare i propri pazienti FM. A causa dei criteri diagnostici soggettivi, delle cause sconosciute e dei sintomi non specifici, molti medici considerano la FM una collezione di malattie mal definite. SFN è una di queste condizioni che, in assenza di un test diagnostico oggettivo stabilito, era stata posta sotto la diagnosi generica di FM. I pazienti con SFN hanno lamentele di formicolio, bruciore e dolore, che spesso non viene riconosciuto come una condizione distinta e continua a essere interpretato erroneamente come FM. In molti casi, i sintomi dei pazienti sono simmetrici, persistenti e dipendenti dalla lunghezza, simili alla neuropatia a fibre miste. Tuttavia, alcuni pazienti presentano sintomi non dipendenti dalla lunghezza, come un torpore inconsistente multifocale [11]. Dato che il sintomo più importante di SFN è solo il dolore "bruciante", molti pazienti non descrivono alcuna caratteristica unica per distinguere la SFN da altri disturbi. La diagnosi di SFN, quindi, si verifica in gran parte per mezzo dell'esclusione [7] simile alla FM come evidenziato da uno dei criteri principali per la diagnosi di FM che è 'la mancanza di un disturbo che potrebbe spiegare il dolore' [1]. Sebbene alcuni clinici utilizzino più test diagnostici per la diagnosi del dolore neuropatico, molti test hanno una sensibilità e una specificità limitate per l'SFN. Le caratteristiche fisiologiche delle piccole fibre nervose rendono la diagnosi con test elettrofisiologici particolarmente difficile [5]. Pertanto, non sorprende che i test diagnostici che utilizzano l'elettromiografia e gli studi di conduzione nervosa siano risultati prevalentemente insensibili per SFN [4]. Per colmare il vuoto della diagnostica oggettiva per SFN, la tecnica della biopsia del grappolo di pelle fu sviluppata presso l'Istituto Karolinska e successivamente standardizzata all'Università del Minnesota e alla Johns Hopkins University. Queste biopsie punch cominciarono a essere incluse nel lavoro diagnostico di pazienti con sospetta SFN dopo l'identificazione di anticorpi contro il prodotto del gene della proteina 9.5 (PGP 9.5). PGP 9.5 è una forma neuronale di ubiquitina carbossi-terminale idrolasi trasportata con la componente lenta del trasporto assonale. La disponibilità di questo anticorpo ha consentito la visualizzazione dell'ampia innervazione dell'epidermide [5, 14] e la capacità di quantificare l'innervazione epidermica da parte di piccole fibre [9]. Questo test bioptico della pelle era così specializzato, tuttavia, che rimase esclusivamente nelle mani di ricerca per molti anni. Richiede patologi esperti e altamente qualificati per elaborare il campione ed eseguire il compito molto dettagliato di contare manualmente le fibre nervose. Tuttavia, recentemente è diventato commercialmente disponibile in molti centri accademici e in alcuni laboratori specializzati negli Stati Uniti. Ogni laboratorio ha i propri valori di taglio stabiliti per l'ENFD (norme di laboratorio), che consentono ai medici di effettuare una diagnosi di SFN con maggiore certezza [15]. La comodità e la facilità dei moderni metodi di spedizione hanno reso questo test facilmente disponibile per i medici di tutto il paese. Nel corso degli ultimi anni, il test di biopsia cutanea è emerso come standard diagnostico per SFN. Questa procedura diagnostica è raccomandata nelle linee guida pratiche per la diagnosi di SFN da parte delle task force americane ed europee [10, 15]. La Federazione europea delle società neurologiche ha fornito una raccomandazione di livello A per l'uso della biopsia cutanea per misurare la densità dell'innervazione epidermica delle piccole fibre [15]. Inoltre, una Task Force americana di polineuropatia ha raccomandato l'uso della biopsia cutanea nella valutazione delle polineuropatie, che includono SFN [10]. La relazione sulla task force congiunta, pubblicata nel 2010, ha aggiornato le loro linee guida per includere biopsie del punzone cutaneo nella diagnosi di SFN, osservando che, sulla base della vasta esperienza di biopsie del punzone cutaneo in 10 laboratori affermati in tutto il mondo, la biopsia del punzone cutaneo da 3 mm la tecnica è una procedura sicura e minimamente invasiva [15]. Non sono stati riportati effetti collaterali importanti con la biopsia del punzone cutaneo. Sono stati segnalati solo 2 effetti collaterali, i primi sono infezioni lievi, spesso derivanti da una gestione impropria della lesione che si è risolta facilmente con la terapia antibiotica topica. L'eccessivo sanguinamento dalla biopsia del punzone è stato l'unico altro effetto collaterale segnalato, che si è risolto senza necessità di una sutura [15].

Uno dei principali vantaggi del test bioptico cutaneo è la sua efficacia nella valutazione di SFN rispetto ad altri test diagnostici, come l'elettromiografia e gli studi di conduzione nervosa. Il test può anche essere ripetuto più volte per monitorare la progressione della malattia o l'efficacia del trattamento [16]. Specificità e sensibilità riportate per la biopsia del punzone cutaneo variano dall'88 al 92% [15]. Un altro vantaggio dei primi test di biopsia cutanea per SFN in pazienti affetti da FM è che i pazienti ei loro clinici possono avere una prova oggettiva che spiega l'origine dei sintomi. Comprendere le basi patologiche per i sintomi neuropatici del paziente consentirà ai medici di categorizzare i pazienti in modo più efficace. Inoltre, un'accurata diagnosi di SFN può richiedere una valutazione approfondita per scoprire eventuali malattie di base come possibile causa alla radice dei sintomi del paziente. La Tabella 1 fornisce un elenco di valutazioni che possono essere eseguite per determinare l'eziologia di fondo di SFN in questi pazienti [17]. Identificare l'eziologia di fondo di SFN può anche portare a piani di trattamento migliori, testare nuove e più efficaci scelte di trattamento e promuovere la ricerca per sviluppare nuove terapie. L'incorporazione del test bioptico cutaneo come una valutazione di routine per tutti i pazienti FM può essere utile nella diagnosi di SFN in circa il 50% dei pazienti. Poiché il test della biopsia cutanea può dimostrare in modo affidabile la perdita delle fibre del nervo epidermico, non solo può confermare la diagnosi di SFN quando gli esami clinici e neurofisiologici non sono sufficientemente informativi ma indicano anche la progressione della malattia osservando la riduzione della ENFD nel tempo con ripetute biopsie cutanee [15]

RILEVANZA CLINICA E UTILITA' DELLA BIOPSIA DI CUTE

In uno studio controllato caso, 25 pazienti FM sono stati confrontati con 55 controlli sani abbinati per sesso ed età. Questo studio ha dimostrato una riduzione quantitativa dell'innervazione epidermica e della rigenerazione risparmiando le fibre nervose mielinizzate in pazienti affetti da FM [17]. I partecipanti sono stati sottoposti a biopsie da punch da 2 regioni della gamba. Per la biopsia della parte inferiore della gamba, la ENFD mediana era di 5 fibre / mm nei pazienti FM, rispetto a 9,5 fibre / mm nei controlli sani. Allo stesso modo, per il campione bioptico dalla parte superiore della coscia, la mediana ENFD per i pazienti FM era di 8,0 fibre / mm rispetto al gruppo di controllo con 11,6 fibre / mm. Utilizzando la tecnologia della biopsia cutanea, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare obiettivamente la perdita di fibre nervose in alcuni pazienti FM [18]. Un altro studio caso-controllato pubblicato nel 2013 ha esaminato 25 pazienti FM e 30 controlli di genere ed età [4]. In questo studio, i partecipanti sono stati valutati con il test di funzionalità autonomica (AFT) e la biopsia del punzone cutaneo. Sono state raccolte biopsie di punch da 2 a 3 mm di diametro dal sito distale standard della gamba dei partecipanti. I risultati dello studio hanno rivelato che il 50% dei soggetti FM e solo il 17% dei soggetti di controllo aveva uno o più risultati del test obiettivo che rivelavano SFN (p <0,001). In questo studio, i risultati della biopsia cutanea da soli hanno dimostrato che il 41% dei soggetti FM aveva ENFD nel <5 percentile delle norme di laboratorio previste, rispetto al 3% dei soggetti di controllo (p <0,001). Gli investigatori suggeriscono che i loro risultati suggeriscono che alcuni pazienti affetti da FM con dolore neuropatico potrebbero avere una SFN non diagnosticata [4]. Più recentemente, uno studio prospettico su 20 pazienti con FM e 32 controlli sani di pari età ha rilevato che il 40% dei pazienti con sintomi di tipo neuropatico mostrava una diminuzione della FNE [19]. Un altro studio del 2014 su 41 pazienti con FM e 47 controlli sani ha dimostrato una riduzione significativa della FISM nei pazienti FM nel polpaccio (5,8 vs 7,4 fibre / mm; p = 0,0002) e nella coscia (9,3 vs 11,3 fibre / mm; p = 0,0007) rispetto ai controlli [20]. Infine, uno studio retrospettivo su 56 pazienti affetti da FM, valutati presso centri specializzati di neuropatia periferica, ha riscontrato una riduzione della ENFD nel 61% dei soggetti [18]. Inoltre, prove di laboratorio per le cause sottostanti di SFN sono state trovate per il 71% dei pazienti con una riduzione della FEP [18]

FATTIBILITA' DELLA BIOPSIA DI CUTE

La biopsia del pugno della pelle è una procedura facile che può essere eseguita in uno studio medico dal medico, infermiere o assistente medico. Questa procedura causa dolore e disagio minimi al paziente che non richiede suture, solo una benda adesiva. La procedura è risultata più semplice di uno studio sulla conduzione del nervo elettromiografico che viene eseguito di routine per diagnosticare condizioni neuropatiche. Il test bioptico cutaneo è un test clinicamente necessario e approvato che è pienamente riconosciuto dall'American Academy of Neurology. Non è più una procedura sperimentale ed è fatturabile e rimborsabile attraverso la maggior parte dei vettori commerciali e Medicare. La facilità, la velocità e la convenienza delle moderne opzioni di spedizione rendono anche la biopsia del punzone della pelle testare un'opzione praticabile per i medici. L'utilità della biopsia di cute in FM è stata ulteriormente convalidata da una revisione della tabella retrospettiva, che ha rivelato un cambiamento nei piani di trattamento in 36 su 69 (52%) pazienti dopo che è stata eseguita una biopsia del punzone [21]. Avere una diagnosi accurata farà una drastica differenza per quei pazienti a cui è stato detto che i loro sintomi non hanno alcuna spiegazione fisiopatologica. Sapendo che la loro biopsia cutanea ha rivelato una ENFD ridotta, offre ai pazienti una convalida obiettiva e scientifica dei loro sintomi. Pertanto, è fondamentale che la biopsia cutanea sia una parte fondamentale del lavoro diagnostico di routine della FM, specialmente nei pazienti con sintomi suggestivi di SFN come bruciore, lancinante, formicolio e allodinia, in contrasto con il tipico dolore profondo muscolare e dolente visto in FM [4, 18, 19, 20].

CONCLUSIONI

Precedenti studi hanno dimostrato che circa il 50% dei pazienti con diagnosi di FM può avere una SFN che contribuisce ai loro sintomi sensoriali e autonomici [4, 17, 18], indicando che la misurazione di ENFD è un passo essenziale nella valutazione dei pazienti FM ed escludendo altre cause trattabili del loro dolore La biopsia cutanea è un test diagnostico semplice, affidabile e definitivo attualmente disponibile per la misurazione dell'ENFD per questi pazienti [10, 15]. La biopsia può essere eseguita in qualsiasi ambulatorio medico e spedita a temperatura ambiente a uno dei pochi laboratori specializzati che esegue questo tipo di test. I risultati forniscono ai medici uno strumento diagnostico obiettivo per soddisfare i criteri diagnostici per la FM escludendo l'SFN come causa del dolore dei loro pazienti [1] e possono consentire l'individuazione di qualsiasi eziologia sottostante e infine fornire un trattamento appropriato e una possibile cura per alcuni di questi pazienti SFN [22]. La procedura di biopsia cutanea non è più un test sperimentale, è approvata dalle principali associazioni di neurologia e neuropatia a livello nazionale e internazionale, rendendola rimborsabile dalla maggior parte delle compagnie assicurative. È anche facilmente eseguibile in clinica con minimo disagio per il paziente. I vantaggi di una diagnosi accurata e la facilità di test rendono la biopsia di cute una parte integrante dei test diagnostici per SFN tra i pazienti FM.

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