Riassunto scritto delle scoperte più significative esposte alla conferenza di Febbraio 2024 a cura dell'Università degli studi di Brescia e del C.E.D.I.
Grazie mille a Giorgia G. per gli appunti!
EDS ipermobile e disordine dello spettro dell’ipermobilità articolare (HSD), una sola entità: evidenze cliniche - Professor Marco Ritelli, specialista in genetica medica
La EDS ipermobile e le HSD non hanno cause genetiche note, quindi la diagnosi ad oggi è esclusivamente clinica.
I primi criteri clinici per la EDS ipermobile sono stati definiti nel 1998 dalla nosologia di Villefranche, poco dopo sono stati pubblicati i criteri di Brighton per la HSD, più specifici ma molto simili.
Nel 2014 è stato convenuto che si tratta della stessa entità.
La classificazione del 2017 però ha introdotto criteri diagnostici che riconoscono la sola entità di EDS ipermobile.
Già nel 2017 era evidente che i criteri erano troppo stringenti.
I pazienti esclusi sono stati definiti affetti da HSD, perv la quale non è prevista esenzione, in quanto non è riconosciuta dal sistema sanitario nazionale.
Nello studio “looking back and beyond the 2017 disgnostic criteria for hEDS” viene proposta una revision dei criteri.
Lo studio coinvolge 327 pazienti tra cui tutti rispettavano i criteri di Brighton, mentre solo il 42% rispettava i criteri di Villefranche.
I distretti più coinvolti sono: osteoarticolare, muscolare, ortopedico, neuropsichiatrico e gastrointestinale.
Tra i segni gastrointestinali troviamo la sindrome del colon irritabile e il reflusso gastroesofageo.
Tra i segni vascolari troviamo anche la sindrome di Raynaud.
Caratterizzazione di fibroblasti cutanei nelle EDS classiche, vascolari, ipermobili e nelle HDS - Professoressa Nicoletta Zoppi, specialista in biologia
La biopsia è un frammento di cute che viene privato dell’epidermide.
Il sottocute viene messo in coltura, arricchito con fattori di crescita che stimolano i progenitori cellulari a differenziarsi a fibroblasti.
Viene indagata l’organizzazione dei componenti della matrice.
I fibroblasti di pazienti EDS classici presentano una disorganizzazione della matrice di collagene V e III.
I fibroblasti di pazienti EDS vascolari presentano una disorganizzazione della matrice di collagene III .
I fibroblasti di pazienti EDS ipermobile presentano una disorganizzazione della matrice di collagene V e III .
Condividono la disorganizzazione della matrice di fibronectina e fibrillina e del recettore per l’integrina α5β1.
Le cellule hEDS e HDS presentano disorganizzazione di: elastina, tenascina e collagene.
Queste cellule assomigliano a miofibroblasti, ovvero fibroblasti in grado di muoversi, spia di eventi infiammatori che se non vengono risolti possono diventare cronici.
Sono stati eseguiti test per capire se questi miofibroblasti avessero capacità migratorie, che sono risultati positivi.
Le cellule HSD hanno capacità migratoria 3 volte maggiore delle cellule di controllo.
Le matrici di fibronectina, collagene I e tenascina si distruggono quando i fibroblasti di controllo crescono in terreni condizionati da hEDS/HSD.
I risultati permettono di concludere che nei terreni condizionati da hEDS/HSD è presente attività proteolitica, che dà origine a frammenti della matrice.
Domanda: sono state notate altre metalloproteasi alterate oltre alla 1?
Dall’analisi del secretoma non sono state evidenziate altre metalloproteasi
Domanda: è possibile che le metalloproteasi possano essere causa di altre sindromi correlate alla EDS?
Si, ma è più semplice studiarle in vivo piuttosto che in vitro (verrà approfondito più avanti nella conferenza)
Domanda: è prevista una sperimentazione per la terapia con la doxiciclina?
Il problema è organizzare un trial in vivo, che è molto costoso ed impegnativo.
Alcuni pazienti autonomamente l’hanno assunta con ottimi risultati, altri invece sono stati malissimo
EDS ipermobile e disordine dello spettro dell’ipermobilità articolare (HSD), una sola entità: evidenze molecolari - Professor Marco Ritelli
Per dimostrare che hEDS e HSD sono la stessa cosa si è cercato di verificare se i fibroblasti abbiano fenotipo simile a livello proteico e nell’espressione dell’RNA.
È stato analizzato il trascrittoma per capire quali sono i processi biologici alterati in queste malattie:
• Degradazione eccessiva della matrice
• Stato infiammatorio
Dallo studio RNA-SEQ è emerso che esistono 952 geni differentemente espressi: 126 up-regolati, mentre 826 down-regolati.
Tra i geni up-regolati troviamo chemochine e metalloproteasi, mentre tra i geni down-regolati troviamo gli inibitori delle metalloproteasi.
I processi biologici alterati sono quindi ben 162.
L’espressione ridotta dei geni corrisponde a una ridotta quantità di proteine.
Molti geni sono inerenti all’alterato sviluppo e mantenimento dei tessuti connettivi.
Le analisi del Gene Ontology (GO) mostrano che:
Analisi del mi-RNA (mi-RNA SEQ)
Sono stati presi 24 pazienti e 24 controlli, è emerso che i mi-RNA dei pazienti di HSD e hEDS sono uguali.
Rispetto ai controlli, è emerso che esistono 98 mi-RNA differentemente espressi.
I mi-RNA possono rappresentare dei target terapeutici.
Analisi in vivo su 176 controlli, 88 HSD e 88 hEDS, in merito a: infiammazione, sviluppo, danno tissutale, sistema cardiovascolare e neurologico:
Dallo studio è emerso che non c’è differenza tra HSD e hEDS e sono emersi ulteriori processi alterati: risposta allo stress ossidativo, regolazione della morte neuronale e della percezione e trasmissione del dolore.
Domanda: se le due sindromi sono uguali a livello molecolare, cos’è che geneticamente differenzia le due sindromi a livello del fenotipo?
Ancora non si sa, lo studio è in corso. EDS è una malattia multigenica e multifattoriale.
Domanda: lo studio HEDGE, che scartava gli affetti da HSD, non diventa poco utile dal momento che hEDS e HSD sono la stessa cosa? Si
hEDS e HSD: marcatori diagnostici in vivo - Professoressa Marina Colombi
hEDS ha un’ampia sovrapposizione clinica con HSD.
La diagnosi di hEDS è solo clinica ed esclude i pazienti classificati con HSD.
Questi disordini non hanno una base genetica nota e non ci sono marcatori specifici, è stato dimostrato però che sia i fibroblasti dermici hEDS e HSD non organizzano la matrice a causa della degradazione dei componenti, di conseguenza dal tessuto in vitro, si è passato all’analisi in vivo del sangue di 150 controlli e 55 HSD e 55 hEDS, sia italiani che americani.
Sono emersi 10 EDS classici, 12 con EDS vascolare, 40 con osteoartrite, 40 con artrite reumatoide e 40 con artrite psoriasica.
I pazienti avevano familiarità per le malattie.
Normalmente nel plasma la fibronectina è sempre presente.
Dallo studio è emerso che HSD e hEDS hanno lo stesso frammento di fibronectina, che è diverso da quello dell’osteoartrite.
Per quanto riguarda il collagene I, anche in questo caso HSD e hEDS hanno lo stesso frammento, che è condiviso a pazienti affetti da artrite reumatoide, ed è diverso da quello dell’osteoartrite.
I frammenti di fibronectina e di collagene I potranno essere utilizzati come primo marcatore diagnostico di HSD e hEDS.
Il progetto è realizzare kit diagnostici che possano essere utilizzati in autonomia.
È importante ricercare i marcatori in pazienti pediatrici, bambini e adolescenti, per i quali sono stati recentemente definiti i criteri diagnostici.
Inoltre, frammenti di fibronectina e collagene I sono marcatori plasmatici di osteoartrite e frammenti di tenascina sono marcatori di artrite psoriasica e reumatoide.
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