La classificazione internazionale 2017 delle sindromi di Ehlers-Danlos

Prima pubblicazione Articolo: 17 marzo 2017

Fonte: AJMG- American Journal of Medical Genetics

-Numero speciale: Le sindromi di Ehlers-Danlos: relazioni del consorzio internazionale sulle sindromi di Ehlers-Danlos.

Edizione a cura di: Brad T. Tinkle, Fransiska Malfait, Clair A. Francomano, Peter H. Byers

Volume 175, Numero 1-Marzo 2017 Pagine 8-26

Autori:

Fransiska Malfait,,Clair Francomano,,Peter Byers,,John Belmont,,Britta Berglund,,James Black,,Lara Bloom,,Jessica M. Bowen,,Angela F. Brady,,Nigel P. Burrows,,Marco Castori,,Helen Cohen,,Marina Colombi,,Serwet Demirdas,,Julie De Backer,,Anne De Paepe,,Sylvie Fournel-Gigleux,,Michael Frank,,Neeti Ghali,,Cecilia Giunta,,Rodney Grahame,,Alan Hakim,,Xavier Jeunemaitre,,Diana Johnson,,Birgit Juul-Kristensen,,Ines Kapferer-Seebacher,,Hanadi Kazkaz,,Tomoki Kosho,,Mark E. Lavallee,,Howard Levy,,Roberto Mendoza-Londono,,Melanie Pepin,F. Michael Pope,,Eyal Reinstein,,Leema Robert,,Marianne Rohrbach,,Lynn Sanders,,Glenda J. Sobey,,Tim Van Damme,,Anthony Vandersteen,,Caroline van Mourik,,Nicol Voermans,,Nigel Wheeldon,,Johannes Zschocke,,Brad Tinkle

Astratto

Le sindromi Ehlers-Danlos (EDS) sono un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di disordini ereditari del tessuto connettivo (HCTD) caratterizzati da ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. Negli ultimi due decenni, la Nosologia di Villefranche, che ha delineato sei sottotipi, è stata ampiamente utilizzata come standard per la diagnosi clinica di EDS. Per la maggior parte di questi sottotipi, le mutazioni erano state identificate nei geni codificanti per il collagene o nei geni che codificavano gli enzimi che modificano il collagene. Dalla sua pubblicazione nel 1998, è stato descritto un intero spettro di nuovi sottotipi di EDS e sono state identificate mutazioni in una serie di nuovi geni. Il consorzio internazionale EDS propone una classificazione EDS rivista, che riconosce 13 sottotipi. Per ciascuno dei sottotipi, proponiamo una serie di criteri clinici che sono suggestivi per la diagnosi. Tuttavia, in considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS, e della sovrapposizione clinica tra sottotipi EDS, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva di tutti i sottotipi EDS, ad eccezione del tipo ipermobile, si basa sulla conferma molecolare con identificazione di (a) varianti genetiche causali. Abbiamo anche rivisto i criteri clinici per l'EDS ipermobile al fine di consentire una migliore distinzione da altri disturbi di ipermobilità articolare. Per soddisfare le esigenze di ricerca, proponiamo anche uno schema patogenetico, che raggruppa sottotipi di EDS per i quali le proteine ​​causali funzionano all'interno dello stesso percorso. Ci auguriamo che la revisione della classificazione internazionale dell'ED servirà come nuovo standard per la diagnosi dell'EDS e fornirà un quadro per futuri scopi di ricerca. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

INTRODUZIONE

Le sindromi Ehlers-Danlos (EDS) sono un gruppo eterogeneo di alterazioni ereditarie del tessuto connettivo (HCTD) caratterizzate da ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. L'eterogeneità clinica e genetica di questa condizione è stata a lungo riconosciuta. La "Nosologia di Berlino" del 1988 ha riconosciuto 11 sottotipi, definiti da numeri romani, basati su riscontri clinici e modalità di ereditarietà [Beighton et al., 1988]. L'interpretazione soggettiva di diversi segni clinici semiquantitativi, come ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea, fragilità tessutale e lividi, tuttavia, ha portato a incertezza clinica, confusione diagnostica per quanto riguarda il tipo di EDS e l'inclusione di condizioni fenotipicamente simili sotto la diagnosi ampia di EDS. Con la delucidazione delle basi biochimiche e molecolari di molti di questi tipi di EDS, una classificazione rivista, la "Nosologia di Villefranche", è stata pubblicata nel 1998 [Beighton et al., 1998]. Questa classificazione delineava sei sottotipi, per i quali sono stati definiti i criteri clinici maggiori e minori, e che includevano le basi biochimiche e molecolari, quando note. I numeri romani sono stati sostituiti da un nome descrittivo, che ha catturato le manifestazioni caratteristiche di ogni tipo. Un presupposto di fondo era che la maggior parte, se non tutti, di questi tipi di EDS erano una conseguenza delle alterazioni nei geni del collagene fibrillare o nei geni che codificano i modificatori del collagene.

Con la delucidazione delle basi biochimiche e molecolari di molti di questi tipi di EDS, una classificazione rivista, la "Nosologia di Villefranche", è stata pubblicata nel 1998. Questa classificazione delineava sei sottotipi, per i quali sono stati definiti criteri clinici maggiori e minori e che includevano la base biochimica e molecolare, quando nota.

Negli ultimi due decenni la Nosologia di Villefranche ha raggiunto il suo scopo ed è stata ampiamente utilizzata come standard per la diagnosi clinica dell'EDS e per la ricerca clinica su vari aspetti di queste condizioni. Tuttavia, dalla sua pubblicazione, è stato descritto un intero spettro di nuovi sottotipi di EDS, e con l'avvento delle strutture di sequenziamento di prossima generazione (NGS), sono state identificate mutazioni in una serie di nuovi geni, che non sono sempre, a prima vista , coinvolto nella biosintesi e / o nella struttura del collagene. Come tale, la classificazione di Villefranche sta mostrando la sua età. Inoltre, nella persistente mancanza di un difetto genetico, c'è un disperato bisogno di una migliore definizione clinica del tipo ipermobile di EDS e la sua delineazione da altri disordini di ipermobilità. Pertanto, abbiamo intrapreso una revisione completa della letteratura relativa all'EDS,

LA CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE 2017 PER LE SINDROMI DI EHLERS-DANLOS

La nuova classificazione riconosce 13 sottotipi, come indicato nella Tabella I . Dopo un'attenta discussione sull'opportunità di mantenere una classificazione clinica rispetto a una classificazione genetica, proponiamo di mantenere una classificazione clinica, in cui vengono mantenuti i nomi descrittivi precedentemente stabiliti, poiché sono generalmente accettati e ampiamente utilizzati nella comunità medica, scientifica e dei pazienti . Per i fenotipi di EDS appena definiti, proponiamo un nuovo descrittore che cattura le manifestazioni caratteristiche del fenotipo.

Tabella I. Classificazione clinica delle sindromi di Ehlers-Danlos, del modello di ereditarietà e della base genetica

Abbiamo incluso tutti i fenotipi che presentano le caratteristiche cliniche di base dell'EDS, ossia ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. In particolare, tali caratteristiche dovrebbero distinguere il tipo ipermobile ridefinito (EDS ipermobile, hEDS) da altri disturbi di ipermobilità articolare ( vedi anche " Un quadro per la classificazione dell'ipermobilità e delle condizioni correlate " di Castori et al., ) . Alcuni fenotipi si sovrappongono clinicamente con altri HCTD, come "EDS miopatica", che è causata da mutazioni eterozigoti o bialleliche in COL12A1 ( mEDS) e che si sovrappone clinicamente con la miopatia di Bethlem e "EDS spondiloplastica" causata da mutazioni B3GALT6 bialleliche (spEDS-B3GALT6 ), che si sovrappone clinicamente con la displasia spondilo-epimetafisaria con lassità articolare di tipo I (SEMD-JL1). Poiché molti pazienti con queste condizioni sono clinicamente sospettati di avere una forma di EDS, riteniamo che l'inclusione nella classificazione EDS sia giustificata. Questo è anche il caso della sindrome della -Cornea fragile-. Al momento non abbiamo mantenuto l'eterotopia periventricolare periventricolare filamentaria (PVNH) correlata alla filamino-A con le caratteristiche dell'EDS all'interno della classificazione, poiché la maggior parte dei pazienti è presente principalmente con un fenotipo neurologico. Una minoranza di pazienti ha caratteristiche diverse di un HCTD, che possono includere aneurismi potenzialmente letali, tuttavia non vi sono dati pubblicati sufficienti per differenziare e prognosticare in modo affidabile il PVNH dal PVNH-EDS.

Raccomandiamo che l'inclusione o l'esclusione di queste condizioni nella classificazione EDS sia rivista negli anni futuri, quando saranno disponibili maggiori informazioni.

In linea con la Nosologia Villefranche del 1997, proponiamo una serie di criteri clinici maggiori e minori per ogni sottotipo EDS. Un criterio importante ha un'elevata specificità diagnostica poiché è presente nella grande maggioranza degli individui affetti e / o è caratteristico del disturbo e consente la differenziazione da altri sottotipi EDS e / o altri HCTD. Un criterio minore è un segno di minore specificità diagnostica, ma la sua presenza supporta la diagnosi. Per ciascuno dei sottotipi, abbiamo definito criteri clinici minimi maggiori o minori che sono indicativi per la diagnosi di un sottotipo specifico. Tuttavia, in considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS e della sovrapposizione clinica tra molti di questi sottotipi, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva dipendeper tutti i sottotipi, ad eccezione di hEDS, sulla conferma molecolare con identificazione di (a) variante (e) causativa nel rispettivo gene. Una diagnosi molecolare è estremamente importante ai fini del counseling, poiché consente di confermare la diagnosi precisa e fornisce informazioni sul modello di ereditarietà, sul rischio di recidiva e sulla prognosi e può guidare la gestione. Inoltre, consente la formazione di coorti omogenee per scopi di ricerca e futuri interventi terapeutici. Poiché la base genetica di hEDS è ancora sconosciuta, la diagnosi di questo sottotipo si basa sui risultati clinici, come delineato nei criteri rivisti per le hEDS.

In considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS e della sovrapposizione clinica tra molti di questi sottotipi, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva si basa su tutti i sottotipi, ad eccezione di hEDS, sulla conferma molecolare con identificazione di (a ) varianti causali nel rispettivo gene.

Le strategie diagnostiche molecolari dovrebbero basarsi su tecnologie NGS, che offrono il potenziale per il sequenziamento parallelo di più geni. Riqualificazione mirata di un pannello di geni, ad esempio COL5A1, COL5A2, COL1A1 e COL1A2, è un approccio tempo-costo-efficace per la diagnosi molecolare dell'EDS geneticamente eterogeneo. Quando non viene identificata alcuna mutazione (o nel caso di una condizione autosomica recessiva solo una mutazione), questo approccio deve essere integrato con una strategia di rilevamento della variante numero di copie (CNV) per identificare ampie delezioni o duplicazioni, ad esempio Amplificazione della sonda dipendente da Ligazione multipla ( MLPA), qPCR o analisi dell'array mirato. In alternativa, o in una seconda fase, è possibile utilizzare le sequenze dell'intero sequenziamento dell'esoma (WES) o del sequenziamento dell'intero genoma (WGS) e dell'RNA, con l'analisi dei dati che inizialmente si concentra sui geni di interesse per un sottotipo EDS specifico. In assenza dell'identificazione di una mutazione causale, questo approccio consente di estendere l'analisi ad altri geni all'interno del genoma.

La pelle atrofica / cicatrici allargate viste in EDS ipermobile rispetto al classico EDS.

EDS Ipermobile-Cicatrice post-traumatica, atrofica e allargata in un giovane ( A ). Lo stiramento della pelle tra le dita dell'esaminatore rivela una lieve atrofia del derma sottostante ( B ). Un'ulteriore cicatrice atrofica e allargata dovuta alla guarigione della ferita si ripresenta dopo l'escissione di un nevo melanocitario in una giovane donna ( C ).

EDS classica-Tipica cicatrice papiracea ed emosiderica dopo riapertura della ferita ripetitiva e pseudotumore molluscoide in un uomo adulto ( D ). Papiracea, ma non emosiderica e ha acquisito la cutis laxa in una giovane donna ( E ). Sferoide sottocutaneo ( F ). Enorme pseudotumore molluscoide del gomito (G ).

L'interpretazione delle varianti di significato incerto (VUS), in particolare le varianti missense, dovrebbe includere la correlazione con il fenotipo clinico completo. In linea con le linee guida ACMG, le varianti supportate da alcune prove di patogenicità (ad esempio, alta in silicopunteggi, presenza in un dominio funzionalmente attivo) possono essere considerati "probabili patogeni". Gli studi di segregazione familiare possono aiutare a interpretare la patogenicità della variante e, per alcuni geni, sono disponibili test proteici ultrastrutturali, biochimici e / o funzionali, come descritto di seguito . Gli individui che ospitano una tale variante "probabile patogenica" dovrebbero essere seguiti clinicamente. Il counseling iniziale per tali pazienti dovrebbe indicare che il vero significato della variante non sarà noto fino a quando questi test aggiuntivi non saranno completati. A più lungo termine, è probabile che l'assegnazione della patogenicità sia facilitata dai dati provenienti da progetti su larga scala di sequenziamento del genoma in pazienti e coorti di controllo [Weerakkody et al., 2016 ].

Per i pazienti che soddisfano l'insieme dei requisiti clinici minimi per un sottotipo EDS specifico, ma (i) che non hanno accesso alla conferma molecolare; (ii) in cui uno o più VUS è / sono identificati in uno dei geni specifici del sottotipo EDS; o (iii) in cui non sono state identificate varianti causative in nessuno dei geni specifici del sottotipo EDS, può essere fatta una "diagnosi clinica provvisoria" di un sottotipo EDS e i pazienti devono essere seguiti clinicamente. Tuttavia, dovrebbero essere prese in considerazione diagnosi alternative e quindi test molecolari ampliati.

MECCANISMI PATOGENETICI ALLA BASE DELLE SINDROMI DI EHLERS-DANLOS Mentre la proposta di classificazione clinicamente orientata mira ad essere user-friendly per il non specialista, e offre ai pazienti e ai loro familiari una diagnosi "descrittiva" con la quale può identificarsi, una classificazione genetica fornisce un quadro migliore per la ricerca scopi e per lo sviluppo di future strategie di trattamento. Per soddisfare sia le esigenze cliniche che di ricerca, proponiamo, oltre alla classificazione clinica, uno schema patogenetico, che raggruppa sottotipi EDS per i quali le proteine, codificate dai geni causativi, funzionano all'interno della stessa via, e che probabilmente hanno condiviso meccanismi patogenetici, basati sulle conoscenze attuali (tab. II). Un simile raggruppamento di sottotipi di osteogenesi imperfetta (OI) per funzione genica è stato proposto ed è ampiamente adattato in ambito clinico e di ricerca.

Tabella II. Raggruppamento delle sindromi di Ehlers-Danlos secondo i meccanismi genetici e patogenetici sottostanti

CLASSIFICAZIONE DELLE EDS

EDS tipo Classico (cEDS)

• Eredità

Autosomica dominante

• Criteri principali

1. Iperestensibilità cutanea 1 e cicatrizzazione atrofica 2

2. Ipermobilità articolare generalizzata (GJH) 3

• Criteri minori

1. Lividi facili 4

2. Pelle morbida e pastosa 5

3. Fragilità della pelle (o scissione traumatica)

4. Pseudotumori molluscoidi 6

5. Sferoidi sottocutanei 7

6. Ernia (o storia della stessa)

7. Pieghe epicantali 8

8. Complicazioni di ipermobilità articolare (es. Distorsioni, lussazione / sublussazione, dolore, piede piatto flessibile)

9. Storia familiare di un parente di primo grado che soddisfa i criteri clinici

• Criteri minimi indicativi per i cED:

1. - Principio principale (1): iperestensibilità cutanea e cicatrizzazione atrofica

Più

• - O criterio principale (2): GJH

• - E / o: almeno tre criteri minori

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

• Base molecolare

Più del 90% dei pazienti affetti da cEDS presenta una mutazione eterozigote in uno dei geni codificanti per il collagene di tipo V ( COL5A1 e COL5A2 ) [ Symoens et al., 2012 ; Ritelli et al., 2013 ; Zoppi et al., 2015 ] ( vedi anche "Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo classico", di Bowen et al., Questo numero ). Raramente, mutazioni specifiche nei geni che codificano per il collagene di tipo I possono essere associate a un fenotipo cEDS. Questi includono la sostituzione eterozigote COL1A1 c.934C> T, p. (Arg312Cys) [Malfait et al., 2007a ]. I pazienti che ospitano questa mutazione sono particolarmente a rischio di rottura vascolare, mentre i pazienti ospitano altri COL1A1le sostituzioni da arginina a cisteina sono associate ad altri fenotipi specifici ( vedi anche "Sindromi di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., questo numero ). Sodio dodecil solfato L'elettroforesi su gel di poliacrilammide (SDS PAGE) dimostra la migrazione di una banda extra nella frazione cellulare, e talvolta anche nella frazione media. Questa banda, che scompare dopo la riduzione con β-mercaptoetanolo, consiste in catene α legate al disolfuro [Malfait et al., 2007b ]. Inoltre, mutazioni bialleliche di COL1A2 che portano alla completa assenza della catena di collagene proα2 (I) possono anche presentare un fenotipo simile all'EDS, ma questi pazienti sono a rischio di sviluppare gravi problemi valvolari-cardiaci. Inoltre, l'ereditarietà di questa condizione è autosomica recessiva (vedi anche "EDS cardiaco-valvolare", di seguito, e "Sindromi di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., questo numero ). SDS PAGE dimostra la completa assenza di (proc) 2 catene di collagene di tipo I (pro) estratto dal derma [Schwarze et al., 2004 ; Malfait et al., 2006 ].

• Verifica della diagnosi clinica Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genetico che include almeno i geni COL5A1 , COL5A2, COL1A1 e COL1A2 , o da WES o WGS, è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.In caso di indisponibilità dei test genetici, i risultati della microscopia elettronica a trasmissione (TEM) dei fiori di collagene sulla biopsia cutanea possono supportare la diagnosi clinica, ma non possono confermarla.L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, devono essere prese in considerazione diagnosi alternative in assenza di (a) mutazione COL5A1 , COL5A2, COL1A1 o COL1A2 .

Più del 90% dei pazienti affetti da cEDS ospita una mutazione eterozigote in uno dei geni codificanti per il collagene di tipo V ( COL5A1 e COL5A2 ).

EDS di tipo Simil-Classico (Classical-Like) (clEDS)

• Eredità

Autosomico recessivo

• Criteri principali

1. Iperestensibilità della pelle, 9 con texture della pelle vellutata e assenza di cicatrici atrofiche

2. GJH 9 con o senza lussazioni ricorrenti (più comunemente spalla e caviglia)

3. Pelle facilmente ammaccabile / ecchimosi spontanee

• Criteri minori

1. Deformità del piede: avampiede largo e paffuto, brachidattilia con pelle eccessiva; pes planus; alluce valgo; papule piezogeniche.

2. Edema alle gambe in assenza di insufficienza cardiaca

3. Debolezza muscolare prossimale e distale lieve

4. Polineuropatia assonale

5. Atrofia dei muscoli nelle mani e nei piedi

6. Mani acrogeniche, dita a martelletto, clinodattilia, brachidattilia

7. prolasso Vaginale / utero / rettale

• Criteri minimi indicativi :

• - Tutti e tre i criteri principali E una storia familiare compatibile con trasmissione autosomica recessiva.

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

• Base molecolare

Cleds è causata da una completa mancanza di Tenascina XB (TNX) dovuta a mutazioni bialleliche del TNXB , che portano al decadimento del mRNA mediato da sciocchezze o alla delezione biallelica del TNXB . Di conseguenza la proteina TNX è completamente assente. TNXB è l'unico gene associato a cled.

• Verifica della diagnosi

L'analisi molecolare del gene TNXB deve essere utilizzata come test di conferma standard. Le difficoltà nel test del DNA sono legate alla presenza di uno pseudogene ( TNXA ), che è più del 97% identico all'estremità 3 del TNXB (esoni 32-44). Con la sola eccezione dell'esone 35, che mostra parzialmente una sequenza specifica di TNXB , le sequenze di esoni e di introni in questa regione sono identiche o quasi identiche sia nel gene che nello pseudogene. Ciò ha implicazioni sia per l'analisi di sequenziamento che per l'eliminazione / duplicazione.

Per l'analisi sequenziale di TNXB , sono consigliati due approcci.

1. Sequenziamento di Sanger dell'intero gene TNXB .

2. Sequenziamento di prossima generazione del sequenziamento TNXB  + Sanger della regione dello pseudogene.

Entrambi gli approcci richiederanno un'analisi di sequenza della regione dello pseudogene-omologo in alcuni grandi ampliconi multi-esone.

Se nessuna o una sola mutazione causativa è identificata mediante sequenziamento classico, è necessario aggiungere ulteriori metodi che consentano il rilevamento di grandi delezioni / duplicazioni. Finora nessun metodo è in grado di rilevare specificamente CNV TNXB negli esoni altamente omologhi 32-34 e 36-44. L'analisi CNV dell'esone 35 è attualmente utilizzata per rilevare delezioni in questa regione, inclusa la delezione di 30 kb precedentemente descritta da Schalkwijk et al. [ 2001 ].

TNX, una grande glicoproteina a matrice extracellulare da 450 kDa, secreta dai fibroblasti cutanei, può essere rilevata con anticorpi diretti contro la sua estremità carbossiterminale. I pazienti con cled sono completamente impoveriti della proteina TNX nel siero. Ci riferiamo alla carta di Schalkwijk et al. [ 2001] per informazioni più dettagliate sul metodo utilizzato per rilevare TNX.

L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, le diagnosi alternative dovrebbero essere considerate in assenza di una mutazione TNXB .

EDS cardio-valvolare (cvEDS)

• Eredità

Autosomica recessiva

• Criteri principali

1. Gravi problemi cardiaci-valvolari progressivi (valvola aortica, valvola mitrale) 10

2. Coinvolgimento della pelle: iperestensibilità della pelle, 11 cicatrici atrofiche, pelle sottile, lividi facili

3. Ipermobilità articolare (generalizzata o limitata a piccole articolazioni)

• Criteri minori

1. Ernia inguinale

2. Deformità del pectus (in particolare excavatum)

3. Dislocazioni congiunte

4. Deformità del piede: pes planus, pes planovalgus, alluce valgo

• Criteri minimi indicativi per cvED:

• - Criterio maggiore (1): gravi problemi cardiaci-valvolari progressivi

• - E una storia familiare compatibile con l'ereditarietà autosomica recessiva

Più

• - O: un altro criterio importante

• - E / o: almeno due criteri minori

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

• Base molecolare

cvEDS è causato da una completa mancanza della catena proα2 del collagene di tipo I dovuta a mutazioni bialleliche COL1A2 , che portano al decadimento del mRNA mediato da sciocchezze. COL1A2 è l'unico gene associato a cvEDS.

• Verifica della diagnosi

Lo screening molecolare mediante sequenziamento di SANGER di COL1A2 o resequencing mirato di un pannello genico che include COL1A2 è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.

In caso di indisponibilità dei test genetici, la SDS PAGE dimostra l'assenza totale di catene (proc) α2 (I) di collagene.

Considerando che l'assenza di questi risultati biochimici confermativi consente di escludere la diagnosi di cvED, l'assenza di questi dati genetici confermativi non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni profonde profonde) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard.

EDS Vascolare (vEDS)

• Eredità

Autosomica dominante

• Criteri principali

1. Storia familiare di vEDS con variante causativa documentata in COL3A1

2. Rottura arteriosa in giovane età

3. Perforazione del colon sigmoideo spontaneo in assenza di malattia diverticolare nota o altra patologia intestinale

4. Rottura uterina durante il terzo trimestre in assenza di precedente sezione cesareo e / o grave periparto lacrimale perineo

5. Formazione della fistola del seno carotideo-cavernoso (CCSF) in assenza di traumi

• Criteri minori

1. Lividi non correlati a traumi identificati e / o in siti insoliti come guance e schiena

2. Pelle sottile e traslucida con maggiore visibilità venosa

3. Aspetto facciale caratteristico

4. Pneumotorace spontaneo

5. Acrogeria

6. Talipes equinovarus

7. Lussazione congenita dell'anca

8. Ipermobilità delle piccole articolazioni

9. Rottura del tendine e del muscolo

10. cheratocono

11. Recessione gengivale e fragilità gengivale

12. Vene varicose ad esordio precoce (sotto i 30 anni e nullipare se femmine)

• Criteri minimi indicativi per VEDS:

Una storia familiare di disturbo, rottura o dissezione arteriosa in individui di età inferiore ai 40 anni, rottura del colon sigmoideo inspiegabile o pneumotorace spontaneo in presenza di altre caratteristiche coerenti con VEDS dovrebbero condurre a studi diagnostici per determinare se l'individuo ha VEDS . I test per VEDS dovrebbero anche essere considerati in presenza di una combinazione delle altre caratteristiche cliniche "minori" sopra elencate.

Anche per i clinici esperti la diagnosi clinica di VEDS può essere difficile. A causa delle implicazioni per il trattamento, la storia naturale e il rischio di ricorrenza, la diagnosi di VEDS si basa sull'identificazione di una variante causativa in un allele di COL3A1 .

• Base molecolare

I pazienti con VED in genere ospitano una mutazione eterozigote nel gene COL3A1 , codificante per il collagene di tipo III, con la rara eccezione di specifiche mutazioni di sostituzione dell'arginina-cisteina eterozigote in COL1A1 (c.934C> T, p.Arg312Cys; c.1720C> T , p.Arg574Cys e c.3277C> T, p.Arg1093Cys) che sono anche associati alla fragilità vascolare, imitando COL3A1 -vEDS [Malfait et al., 2007b ], ( vedi anche "Sindrome di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., Questo problema ).

In casi molto rari, possono essere identificate varianti patogene bialleliche in COL3A1 .

• Verifica della diagnosi clinica

Lo screening molecolare mediante sequenziamento di SANGER di COL3A1 o resequencing mirato di un pannello genico che include COL3A1 e COL1A1 (quest'ultimo per identificare le mutazioni di sostituzione da arginina a cisteina sopra elencate) è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.

L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, le diagnosi alternative dovrebbero essere considerate in assenza di una mutazione COL3A1 o COL1A1 .

Una storia familiare di disturbo, rottura arteriosa o dissezione in individui di età inferiore ai 40 anni, rottura del colon sigmoideo inspiegata o pneumotorace spontaneo in presenza di altre caratteristiche coerenti con VEDS dovrebbero condurre a studi diagnostici per determinare se l'individuo ha vEDS.

EDS Ipermobile (hEDS)

• Eredità

Autosomica dominante

• Base molecolare

Sconosciuto

• Diagnosi clinica

La diagnosi di hEDS rimane clinica poiché non esiste ancora un'eziologia genetica affidabile o apprezzabile da testare nella grande maggioranza dei pazienti. Questo, in parte, riflette probabilmente l'eterogeneità genetica. Inoltre, la presentazione sindromica può variare in base all'età e al sesso. Esiste anche uno spettro clinico che va dalla ipermobilità articolare asintomatica, alla ipermobilità "non sindromica" con manifestazioni secondarie, alle hEDS (vedi "Un quadro per la classificazione dell'iperattività e delle condizioni correlate" di Castori et al., Questo numero). Una diagnosi di hEDS dovrebbe essere assegnata solo a coloro che soddisfano tutti i criteri descritti di seguito, che dovrebbero aiutare a ridurre l'eterogeneità e facilitare gli sforzi per scoprire le cause genetiche sottostanti della sindrome che, a loro volta, possono aiutare la gestione clinica. Poiché attualmente non esiste un test di laboratorio "gold standard" per confermare o confutare la diagnosi, prevediamo che la ricerca futura porterà a ulteriori revisioni di questi criteri clinici che richiedono una revisione periodica della letteratura medica pertinente. È inoltre fondamentale, poiché si tratta di una diagnosi clinica, essere relativamente sicuri che la presentazione del paziente non rappresenti uno dei molti altri disturbi del tessuto connettivo.

Perciò, La diagnosi clinica di hEDS richiede la presenza simultanea dei criteri 1 E 2 E 3. Sono note annotazioni specifiche e ulteriori spiegazioni (ad esempio note a piè di pagina [FN]) per le caratteristiche selezionate.

Criterio 1: ipermobilità articolare generalizzata (GJH)

Ad oggi, il punteggio di Beighton (Fig. 2) è lo strumento più riconosciuto per valutare GJH ( vedere "Proprietà di misurazione dei metodi di valutazione clinica per classificare l' ipermobilità articolare generalizzata - una revisione sistematica" di Juul-Kristensen et al., Questo numero ). Secondo la definizione originale del punteggio Beighton e la sua successiva incorporazione nella nosologia di Villefranche per la hEDS, il limite per la definizione di GJH è ≥5 punti su 9. Tuttavia, l'intervallo di movimento articolare diminuisce con l'età [Soucie et al., 2011 ; McKay et al., 2016 ] e c'è una relazione inversa tra l'età di accertamento e il punteggio di Beighton [Remvig et al., 2007], quindi il cut-off di cinque potrebbe richiedere un'iperdiagnosi nei bambini e una sottodiagnosi tra adulti e anziani. Poiché GJH è considerato un prerequisito per la diagnosi di hEDS e GJH è un tratto costituzionale fortemente influenzato da condizioni acquisite e ereditate (ad esempio sesso, età, traumi passati, co-morbidità, ecc.), Alcuni adattamenti minori alla su cinque dovrebbe essere considerato per la diagnosi di hEDS. Il comitato per conto del consorzio internazionale sulle sindromi di Ehlers-Danlos propone ≥6 per i bambini e gli adolescenti pre-puberali, ≥5 per gli uomini e le donne puberali fino a 50 anni e ≥4 per quelli di età> 50 anni per HEDS. Questo può variare da altri tipi di EDS ma tali tipi hanno test di conferma.

Secondo la definizione originale del punteggio Beighton e la sua successiva incorporazione nella nosologia di Villefranche per la hEDS, il limite per la definizione di GJH è ≥5 punti su 9. Tuttavia, l'intervallo di movimento articolare diminuisce con l'età e non vi è una relazione inversa tra l'età di accertamento e il punteggio di Beighton, quindi il cut-off di cinque può richiedere un'iperdiagnosi nei bambini e una sotto-diagnosi tra adulti e anziani.

In individui con limitazioni articolari acquisite (chirurgia del passato, sedia a rotelle, amputazioni, ecc.) Che influenzano il calcolo del punteggio di Beighton, la valutazione di GJH può includere informazioni storiche utilizzando il questionario a cinque punti (5PQ) (Tabella III ) [Hakim e Grahame, 2003 ; Mulvey et al., 2013 ], sebbene questo non sia stato convalidato nei bambini ( vedere "Proprietà di misurazione dei metodi di valutazione clinica per classificare l'ipermobilità articolare generalizzata - una revisione sistematica" di Juul-Kristensen et al., Questo numero ). Se il punteggio di Beighton è 1 punto sotto il cut-off specifico per età e sesso E il 5PQ è "positivo" (= almeno due elementi positivi), allora può essere fatta una diagnosi di GJH.

Tabella III. Il questionario in cinque punti. Adattato da [Grahame and Hakim, 2003]

Il sistema di punteggio Beighton. Ogni articolazione viene misurata usando un goniometro e ciascun lato viene valutato indipendentemente come descritto [Juul-Kristensen et al., 2007]. ( A ) Con il palmo della mano e l'avambraccio appoggiati su una superficie piana con il gomito flesso a 90 °, se l'articolazione metacarpo-falangea del quinto dito può essere iperestesa di oltre 90 ° rispetto al dorso della mano, è considerato positivo, con un punteggio di 1 punto. ( B ) Con le braccia distese in avanti ma con la mano pronata, se il pollice può essere passivamente spostato per toccare l'avambraccio omolaterale è considerato positivo segnando 1 punto. ( C ) Con le braccia distese di lato e la mano in posizione supina, se il gomito si estende più di 10 °, si considera positivo segnando 1 punto. ( DMentre si sta in piedi, con le ginocchia bloccate in genu recurvatum, se il ginocchio si estende più di 10 °, si considera positivo segnando 1 punto. ( E ) Con le ginocchia bloccate diritte ei piedi uniti, se il paziente può piegarsi in avanti per posizionare il palmo totale di entrambe le mani sul pavimento proprio di fronte ai piedi, è considerato un punteggio positivo di 1 punto. Il punteggio totale possibile è 9. Figura gentilmente concessa dal Dr. Juul-Kirstensen .

Per i pazienti con punteggi Beighton inferiori, viene spesso considerata la valutazione di altre articolazioni, tra cui articolazione temporo-mandibolare, spalla, anca, piede, polso, caviglia e altre dita. Aumento della dorsiflessione del polso e della caviglia, aumento della rotazione dell'anca interna ed esterna e pes planus sono stati correlati con il punteggio di Beighton [Smits-Engelsman et al., Vedere "Proprietà di misurazione dei metodi di valutazione clinica per classificare l'ipermobilità articolare generalizzata-una revisione sistematica" di Juul -Kristensen et al., Questo numero ). 2011 ] Tuttavia, preoccupazioni simili su età, sesso e influenze ambientali, nonché metodologia di misurazione e valori di interruzione affidabili, limitare tale analisi come troppo soggettiva nella determinazione di GJH. Pertanto, l'uso di tali misurazioni non può essere fattorizzato in un algoritmo diagnostico in questo momento. Ovviamente, sono necessarie maggiori informazioni sulla metodologia di valutazione nella determinazione di GJH (

Infine, l'uso del sistema di punteggio Beighton è pensato per essere un metodo di screening diagnostico. Resta inteso che il genere, l'età, l'etnia, l'allenamento della forza, gli esercizi di stretching e il riscaldamento riguardano tutti JH e quindi GJH. Tuttavia, la sovracompensazione muscolare, le lesioni e la chirurgia possono causare ipermobilità articolare o ipomobilità. La sovracompensazione muscolare, come i muscoli posteriori della coscia, può influenzare negativamente il grado di estensione del ginocchio e la flessione lombare, mentre gli esercizi di stretching e il riscaldamento influiscono positivamente. Le ferite possono destabilizzare un giunto o, in alternativa, ridurre il movimento. La chirurgia può influenzare allo stesso modo un'articolazione. Ad esempio, una persona con fusione spinale lombare potrebbe non essere in grado di avere una flessione spinale in avanti "positiva" per il punteggio Beighton. Vi è la tentazione dei medici di considerare questo un punteggio positivo, ma senza la capacità attuale o la dimostrazione storica, dovrebbe essere valutato negativo. Un argomento potrebbe essere fatto per invalidare il punteggio di flessione spinale quindi il punteggio totale sarebbe otto e non nove. Tuttavia, non è noto se il numeratore (determinante di GJH) debba essere regolato in questa situazione. In teoria, questo ha senso, ma qual è il taglio appropriato? Pertanto, come ogni strumento clinico, esiste una certa soggettività e questa è una linea guida per non sostituire il giudizio del clinico esperto; tuttavia, è richiesta la standardizzazione delle procedure di prestazione. Si potrebbe voler etichettare tali persone come aventi "probabile GJH" ma al momento attuale, "Probabile GJH" non deve essere considerato un'alternativa del GJH diagnosticato oggettivamente (come descritto sopra) nel diagramma di flusso diagnostico di hEDS. Dovrebbe essere contemplato un esame più accurato delle fenocopie.

Criterio 2: due o più tra le seguenti caratteristiche (A-C) DEVE essere presente (ad esempio: A e B; A e C; B e C; A e B e C)

Caratteristica A: manifestazioni sistemiche di un disturbo del tessuto connettivo più generalizzato (deve essere presente un totale di cinque) 12

• 1.Pelle insolitamente morbida o vellutata 13

• 2.Iperestensibilità della pelle delicata 14

• 3.Strie non spiegate come striae distensae o rubrae nella parte posteriore, nell'inguine, nelle cosce, nel seno e / o nell'addome in adolescenti, uomini o donne in età prepuberale senza una storia di guadagno o perdita significativa di grasso corporeo o peso

• 4.Papule piezogenici bilaterali del tallone 15

• 5.Ernia addominale ricorrente o multipla (es., Ombelicale, inguinale, crurale)

• 6.Cicatrici atrofiche che coinvolgono almeno due siti e senza la formazione di cicatrici veramente papiracee e / o emosideriche come si vede nell'EDS classico 16

• 7.Pavimento pelvico, prolasso rettale e / o uterino in bambini, uomini o donne nullipare senza una storia di obesità patologica o altre condizioni mediche predisponenti note

• 8.Affollamento dentale e palato alto o stretto 17

• 9.Aracnodattilia, come definito in uno o più dei seguenti elementi: (i) segno positivo del polso (segno Steinberg) su entrambi i lati; (ii) segno del pollice positivo (segno Walker) su entrambi i lati

• 10.Arm span-to-height ≥1,05

• 11.Prolasso della valvola mitrale (MVP) lieve o maggiore in base a rigorosi criteri ecocardiografici 18

• 12.Dilatazione della radice aortica con punteggio Z> +2

Caratteristica B: storia familiare positiva, con uno o più parenti di primo grado che soddisfano in modo indipendente i criteri diagnostici attuali per le hEDS.

Caratteristica C: complicanze muscoloscheletriche (almeno una)

• 1.dolore muscoloscheletrico in due o più arti, ricorrenti ogni giorno per almeno 3 mesi

• 2.Dolore cronico e diffuso per ≥3 mesi

• 3.Dislocazioni articolari ricorrenti o instabilità franca articolare, in assenza di trauma (aob) 19

• un.Tre o più dislocazioni atraumatiche nella stessa articolazione o due o più dislocazioni atraumatiche in due diverse articolazioni che si verificano in momenti diversi

• b.Conferma medica dell'instabilità articolare in due o più siti non correlati al trauma 20

Criterio 3: tutti i seguenti prerequisiti devono essere soddisfatti

• 1.Assenza di insolita fragilità cutanea, che dovrebbe prendere in considerazione altri tipi di EDS

• 2.Esclusione di altre patologie del tessuto connettivo ereditarie e acquisite, incluse le condizioni reumatologiche autoimmuni. Nei pazienti con un disturbo del tessuto connettivo acquisito (es. Lupus, artrite reumatoide, ecc.), La diagnosi aggiuntiva di hEDS richiede di soddisfare entrambe le caratteristiche A e B del criterio 2. La caratteristica C del criterio 2 (dolore cronico e / o instabilità) non può essere contato verso una diagnosi di hED in questa situazione.

• 3.Esclusione di diagnosi alternative che possono includere anche ipermobilità articolare mediante ipotonia e / o lassità del tessuto connettivo. Le diagnosi alternative e le categorie diagnostiche includono, ma non sono limitate a, disturbi neuromuscolari (ad es., EDS miopatico, miopatia di Bethlem), altri casi di HCTD (ad es. Altri tipi di EDS, sindrome di Loeys-Dietz, sindrome di Marfan) e displasie scheletriche (es. OI). L'esclusione di queste considerazioni può essere basata su anamnesi, esame fisico e / o test genetici molecolari, come indicato.

• Commento generale

Molte altre caratteristiche sono descritte nella HEDS, ma la maggior parte non sono sufficientemente specifiche né sensibili al momento da essere incluse nei criteri diagnostici formali ( vedere "Sindrome di Ehlers-Danlos di Hypermobile (Sindrome di Ehlers-Danlos Tipo III e tipo di ipermobilità della sindrome di Ehlers-Danlos): Descrizione clinica e storia naturale "di Tinkle et al., Questo numero). Questi includono ma non sono limitati a: disturbi del sonno, affaticamento, tachicardia ortostatica posturale, disturbi gastrointestinali funzionali, disautonomia, ansia e depressione. Queste altre manifestazioni sistemiche possono essere più debilitanti dei sintomi articolari, spesso compromettono la funzionalità e la qualità della vita e dovrebbero essere sempre determinate durante gli incontri clinici. Sebbene non facciano parte dei criteri diagnostici, la presenza di tali manifestazioni sistemiche può richiedere di prendere in considerazione le hEDS nella diagnosi differenziale. La ricerca futura dovrà concentrarsi su tali sintomi per convalidare qualsiasi associazione con le hEDS, descrivere sottogruppi o sotto-fenotipi e concentrarsi sulla gestione dei sintomi basata sull'evidenza nel contesto di hEDS.

EDS Tipo Artrocalasico (aEDS)

• Eredità

Autosomica dominante

• Criteri principali

1. Dislocazione dell'anca bilaterale congenita 21

2. Grave GJH, con multiple dislocazioni / sublussazioni 22

3. Iperestensibilità della pelle 22

• Criteri minori

1. Ipotonia muscolare

2. cifoscoliosi

3. Osteopenia radiologicamente blanda

4. Fragilità tissutale, incluse cicatrici atrofiche

5. Pelle facile da pulire

• Criteri minimi indicativi per aED:

• - Principio principale (1): lussazione dell'anca bilaterale congenita

Più

• - O criterio principale (3): iperestensibilità cutanea

• - O criterio principale (2): grave GJH con dislocazioni / sublussazioni multiple e almeno altri due criteri minori

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

• Base molecolare

aEDS è causato da mutazioni eterozigoti in COL1A1 o COL1A2 , che causano la perdita totale o parziale dell'esone 6 del rispettivo gene. Nessun altro gene è associato all'EDS.

• Verifica della diagnosi

Lo screening molecolare mediante sequenziamento di SANGER di COL1A1 e COL1A2 , o resequencing mirato di un pannello genetico che include questi geni, è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.

In caso di indisponibilità di test genetici, la SDS PAGE del collagene digerito con pepsina nello strato medio o cellulare dei fibroblasti cutanei dermici dimostra la presenza di una catena mutante pNα1 (I) o pNα2 (I) (catene precursore procollagen in cui il carbossile (C) -ma non viene amputato l'amino (N) -propetide).

TEM di campioni di pelle mostra fibrille di collagene vagamente e casualmente organizzate con un diametro più piccolo e più variabile, e un contorno irregolare. Questi risultati possono supportare la diagnosi, ma non possono confermarla.

L'assenza di una mutazione causale in COL1A1 o COL1A2 che porti alla completa o parziale delezione dell'esone 6 di entrambi i geni esclude la diagnosi di aED.

EDS tipo Dermatosparassi (dEDS)

• Eredità

Autosomica recessiva

• Principali criteri:

1. Estrema fragilità cutanea con rotture cutanee congenite o postnatali

2. Caratteristiche craniofacciali caratteristiche, evidenti alla nascita o nella prima infanzia o che evolvono più tardi nell'infanzia 23

3. Pelle ridondante, quasi rilassata, con eccessive pieghe della pelle ai polsi e alle caviglie

4. Aumento delle rughe palmari

5. Gravi lividi con rischio di ematomi e emorragie sottocutanee

6. Ernia ombelicale

7. Ritardo della crescita postnatale

8. Arti corti, mani e piedi

9. Complicanze perinatali dovute alla fragilità del tessuto connettivo 24

• Criteri minori

1. Texture della pelle morbida e pastosa

2. Iperestensibilità della pelle

3. Cicatrici atrofiche

4. GJH 25

5. Complicazioni della fragilità viscerale (es. Rottura della vescica, rottura diaframmatica, prolasso rettale)

6. Sviluppo ritardato del motore 26

7. osteopenia

8. irsutismo

9. Anomalie del dente

10. Errori di rifrazione (miopia, astigmatismo)

11. Strabismo

• Criteri minimi suggestivi per dED:

• - Principio principale (1): estrema fragilità cutanea

• - AND criterio principale (2): caratteristiche craniofacciali caratteristiche

Più

• - O: un altro criterio importante

• - E / o: tre criteri minori

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

• Base molecolare

dEDS è causato da mutazioni bialleliche in ADAMTS2 , il gene che codifica per ADAMTS-2, la principale N-proteinasi del procollagene I. È l'unico gene associato a dED.

• Verifica della diagnosi

Lo screening molecolare mediante sequenziamento di Sanger della resequencing mirata di un pannello genetico che include ADAMTS2 è indicato. Quando viene identificata una mutazione causale, o solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di individuazione del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.

In caso di indisponibilità dei test genetici, la SDS, PAGE dimostra la presenza di catene di pNα1 (I) e pNα2 (I) di procollagene di tipo I estratte dal derma in presenza di inibitori della proteasi o rilevate in colture di fibroblasti.

TEM mostra fibrille di collagene in campioni di pelle colpiti con un modello geroglifico. Questi reperti ultrastrutturali sono solitamente tipici ma possono essere quasi indistinguibili da quelli osservati negli aED. In quanto tali, non sono sufficienti per confermare la diagnosi.

L'assenza di questi dati di conferma non esclude la diagnosi di DEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni profonde profonde) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard; tuttavia, le diagnosi alternative dovrebbero essere considerate in assenza di mutazioni di ADAMTS2 .

EDS Tipo Cifoscoliotico (kEDS)

• Eredità

Autosomica recessiva

• Criteri principali

1. Ipotonia muscolare congenita 27

2. Kifo-scoliosi congenita o precoce (progressiva o non progressiva) 28

3. GJH 29 con dislocazioni / sublussazioni (spalle, fianchi e ginocchia in particolare)

• Criteri minori:

1. Iperestensibilità cutanea 29

2. Pelle facile da pulire

3. Rottura / aneurisma di un'arteria di medie dimensioni

4. Osteopenia / osteoporosi

5. Sclere blu

6. Ernia (ombelicale o inguinale)

7. Deformità del pectus

8. Habitus marfanoide

9. Talipes equinovarus

10. Errori di rifrazione (miopia, ipermetropia)

• Criteri minori specifici del gene

1. PLOD1

2. Fragilità cutanea (facile lividi, pelle friabile, scarsa cicatrizzazione delle ferite), cicatrici atrofiche allargate

3. Fragilità sclerale e oculare / rottura 30

4. microcornea

5. Dismorfologia facciale 31

6. FKBP14

7. Ipoacusia congenita (neurosensoriale, conduttiva o mista)

8. Ipercheratosi follicolare

9. Atrofia muscolare

10. Diverticoli della vescica

• Criteri minimi suggestivi per KEDS:

• - Principio principale (1): ipotonia muscolare congenita

• - AND criterio principale (2): cifoscoliosi congenita o precoce

Più

• - O criterio principale (3): GJH

• - E / o tre criteri minori (criteri generali o specifici del gene)

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

• Base molecolare

La maggior parte dei pazienti con kEDS porta mutazioni bialleliche in PLOD1, il gene che codifica per l'enzima modificante il collagene procollagene-lisina, 2-ossoglutarato 5-diossigenasi 1 (PLOD1 o LH1 [lisilidrossilasi1]). LH1 svolge un ruolo importante come enzima modificatore post-traduzionale nella biosintesi del collagene attraverso (i) idrossilazione di residui di lisile elicoidale in sequenze di Xaa-Lys-Gly-collagene a residui di idrossi-lisilici che fungono da siti di attacco per unità di carboidrati (sia galattosio o glucosil-galattosio) e (ii) nella formazione di cross-link collagene intra e intermolecolari. La carenza di LH1 si traduce in sottoidrossilazione di residui lisilici e underglycosylation di residui idrossilisilici in collageni e, quindi, alterata formazione di cross-link con conseguente instabilità meccanica dei tessuti interessati.

Recentemente, mutazioni bialleliche sono state identificate in FKBP14 , codificante FKBP22, un membro della famiglia legante F506 di peptidil-prolil cis-trans isomerasi, in pazienti che mostrano un fenotipo che clinicamente si sovrappone ampiamente con kEDS- PLOD1[Baumann et al., 2012 ].

• Verifica della diagnosi

La conferma di laboratorio di kEDS dovrebbe iniziare con la quantificazione delle deossiridinoline (Dpyr o LP per lisil-piridinolina) e della piridinolina (Pyr o HP per idrossilisilpiridinolina) in urine quantitative mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC). Un rapporto Dpyr / Pyr aumentato è un test altamente sensibile e specifico per kEDs causato da mutazioni bialleliche di PLOD1 (kEDS- PLOD1 ), ma è normale per le mutazioni di FKBP14 bialleliche (kEDS- FKBP14 ).

Il normale rapporto di cross-link Dpyr / Pyr è approssimativamente 0,2, mentre in kEDS- PLOD1 il rapporto è significativamente aumentato (circa 10-40 volte l'incremento, intervallo 2-9). Questo metodo è rapido ed economico e può anche essere utilizzato per determinare lo stato patogeno di un VUS in PLOD1 .

SDS-PAGE può rilevare una migrazione più rapida delle catene di collagene sottoidrossilato e dei loro derivati ​​in kEDS- PLOD1 ma non in kEDS- FKBP14 . Tuttavia, le anomalie nella migrazione possono essere sottili.

L'analisi molecolare per KEDS- PLOD1 può iniziare con l'analisi MLPA di PLOD1 , per la valutazione della duplicazione intragenica comune in PLOD1 causata da una ricombinazione di Alu-Alu tra gli introni 9 e 16 (l'allele mutante più comune) [Hautala et al., 1993 ].

Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genico che include PLOD1 e FKBP14 , è indicato quando MLPA di PLOD1 non riesce a identificare la duplicazione comune. Un tale pannello genetico include anche altri geni associati a fenotipi che si sovrappongono clinicamente con kEDS, come ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 e DSE . In alternativa, WES può essere eseguita. Quando viene identificata una mutazione causale, o solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento di CNV per identificare ampie delezioni o duplicazioni in questi geni.

TEM su campioni di pelle hanno mostrato diametri variabili e contorni anomali delle fibrille di collagene e spazio interfibrillare irregolare, ma queste anomalie non sono uniche a questa condizione. Come tale, mentre TEM su una biopsia cutanea può supportare la diagnosi, non può confermarlo.

Considerando che l'assenza di un rapporto anormale di LP / HP urinario esclude la diagnosi di kEDS- PLOD1 , l'assenza dei reperti genetici confermativi non esclude la diagnosi di kEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni profonde profonde) possono non essere rilevati da diagnosi standard tecniche molecolari e / o altri, ancora da scoprire, geni, possono essere associati a questo fenotipo; tuttavia, le diagnosi alternative dovrebbero essere considerate in assenza di mutazioni di PLOD1 o FKBP14 .

La maggior parte dei pazienti con kEDS porta mutazioni bialleliche in PLOD1 , il gene che codifica per l'enzima modificante il collagene procollagene-lisina, 2-ossoglutarato 5-diossigenasi 1 (PLOD1 o LH1 [lisilidrossilasi1]).

Papule piezogeniche dei piedi che sono ernie di grasso sottocutaneo attraverso la fascia. Spesso appaiono come noduli bianchi scottanti solo mentre portano il peso.

Sindrome della Cornea fragile (BCS)

• Eredità

Autosomica recessiva

• Criteri principali

1. Cornea sottile, con o senza rottura (spessore corneale centrale spesso <400 μm)

2. Cheratocono progressivo ad esordio precoce

3. Cheratoglobus progressivo ad esordio precoce

4. Sclere blu

• Criteri minori

1. Enucleazione o cicatrizzazione corneale a seguito di una precedente rottura

2. Perdita progressiva della profondità stromale corneale, specialmente nella cornea centrale

3. Miopia elevata, con lunghezza assiale normale o moderatamente maggiore

4. Distacco della retina

5. Sordità, spesso con componenti conduttivi e neurosensoriali misti, frequenze progressive più elevate spesso più gravemente colpite (audiogramma tono puro "inclinato"),

6. Membrane timpaniche ipercompliant

7. Displasia dello sviluppo dell'anca

8. Ipotonia durante l'infanzia, di solito lieve se presente

9. Scoliosi

10. aracnodattilia

11. Ipermobilità delle articolazioni distali

12. Pes planus, alluce valgo

13. Lieve contratture delle dita (soprattutto 5a)

14. Pelle morbida e vellutata, pelle traslucida

• Criteri minimi suggestivi per KEDS:

• - Principio principale (1): cornea sottile, con o senza rottura (gonfiore corneale centrale spesso <100 micrometri)

Più

• - O: almeno un altro criterio importante

• - E / o altri tre criteri minori

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale

• Base molecolare

BCS è causato da mutazioni bialleliche in ZNF469 , codificante ZNF469, una proteina di dito di zinco di funzione sconosciuta o PRDM5 , che codifica per un fattore di trascrizione del DNA della famiglia di proteine ​​PR / SET che manca dell'attività intrinseca dell'istone metiltransferasi. Almeno una famiglia con un fenotipo BCS clinico non ha presentato mutazioni in questi geni, suggerendo che almeno un altro gene potrebbe essere associato a BCS [Rohrbach et al., 2013 ].

• Verifica della diagnosi

Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genico che include ZNF469 e PRDM5 è indicato. Un tale pannello genetico include anche altri geni associati a fenotipi che si sovrappongono clinicamente con BCS, come PLOD1, FKBP14, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 e DSE . In alternativa, WES può essere eseguita. Quando viene identificata una mutazione causale, o solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento di CNV per identificare ampie delezioni o duplicazioni in questi geni.

L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard e altri geni, ancora sconosciuti, potrebbero essere associati a BCS.

EDS tipo Spondilo-cheiro-displasico (spEDS)

• Eredità

Autosomica recessiva

• Criteri principali

1. Bassa statura (progressiva durante l'infanzia)

2. Ipotonia muscolare (che varia da grave congenita, a lieve insorgenza tardiva)

3. Inchinarsi degli arti

• Criteri minori

1. Iperextensibility della pelle, 32 pelle molle e pastosa, pelle traslucida sottile

2. Pes planus

3. Sviluppo motorio ritardato

4. osteopenia

5. Sviluppo cognitivo ritardato

• Criteri minori specifici del gene

• - B4GALT7

• - Sinostosi radioulnare

• - Contratture bilaterali del gomito o movimento limitato del gomito

• - GJH 32

• - Piega palmare trasversale singola

• - Caratteristiche cranio facciali caratteristiche 33

• - Reperti radiografici caratteristici 34

• - Ipermetropia severa

• - Cornea oscurata

• - B3GALT6

• - Cifoscoliosi (congenita o ad esordio precoce, progressiva)

• - Ipermobilità articolare, generalizzata o limitata alle articolazioni distali, con lussazioni articolari

• - Contratture articolari (congenite o progressive) (specialmente le mani)

• - Barrette particolari (esili, affusolate, aracnodattili, spatolate, con ampie falangi distali)

• - Talipes equinovarus

• - Caratteristiche cranio facciali caratteristiche 35

• - Decolorazione dei denti, denti displastici

• - Risultati radiografici caratteristici 36

• - Osteoporosi con fratture spontanee multiple

• - Aneurisma aortico ascendente

• - Ipoplasia polmonare, malattia polmonare restrittiva

• - S LC39A13 :

• - Occhi protuberanti con sclere bluastre

• - Mani con palmi finemente rugosi

• - Atrofia dei muscoli tenari e dita affusolate

• - Ipermobilità delle articolazioni distali

• - reperti radiologici caratteristici 37

• Criteri minimi indicativi per spEDS:

• - Principio principale (1): bassa statura

• - AND criterio principale (2): ipotonia muscolare

Più

• - Anomalie radiografiche caratteristiche e almeno altri tre criteri minori (generali o specifici del tipo)

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale

• Base molecolare

spEDS è causato da:

• - Mutazioni bialleliche in B4GALT7 , che codifica galattosiltransferasi I (β1,4-galactosyltransferase 7 o β4GalT7), che catalizza il trasferimento del primo galattosio al residuo di xilosio nella regione di collegamento dei glicosaminoglicani (GAG) del tetrasaccaride.

• - Mutazioni bialleliche in B3GALT6 , codificante galattosiltransferasi II (β1,3-galactosyltransferase 6 o β3GalT6), che catalizza il trasferimento del secondo galattosio al primo residuo di galattosio nella regione dei linker del tetrasaccaride dei GAG.

• - Mutazioni bialleliche in SLC39A13 , che codificano per la proteina omega unidimensionale di proteine ​​13 (ZIP13) Zrt / irt simile alla membrana, un membro della famiglia SLC39A / ZIP che regola l'afflusso di Zn nel citosol.

• Verifica della diagnosi

Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genetico che include B4GALT7, B3GALT6 e SLC39A13 è indicato. Un tale pannello genetico include anche altri geni associati a fenotipi che si sovrappongono clinicamente con spEDS, come PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, CHST14 e DSE . In alternativa, WES può essere eseguita. Quando viene identificata una mutazione causale, o solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento di CNV per identificare ampie delezioni o duplicazioni in questi geni.

Per una prova definitiva del deficit di GAG ( mutazioni di B4GALT7 e B3GALT6 ), i metodi biochimici per valutare la sintesi di GAG nei fibroblasti coltivati ​​dei pazienti sono attualmente disponibili in molti laboratori specializzati [Talhaoui et al., 2010 ].

La misurazione di laboratorio delle piridinoline urinarie, lisil-piridinolina (LP) e idrossililpiridinolina (HP), quantificata mediante HPLC, consente di rilevare un rapporto aumentato LP / HP a circa 1 (rispetto a valori normali di circa 0,2) in pazienti con mutazioni in SLC39A13 [Giunta et al., 2008 ]. Questo metodo rapido ed economico può anche essere usato per determinare lo stato patogeno di un VUS (vedi anche "verifica della diagnosi" in kEDS- PLOD1 ).

L'assenza di conferme genetiche confermative non esclude la diagnosi di spEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard, e ancora altri, ancora da scoprire, possono essere associati a questi fenotipi. Nel caso in cui non siano state identificate mutazioni B4GALT7, B3GALT6 o SCL39A13 , dovrebbero comunque essere prese in considerazione diagnosi alternative.

mcEDS è causato da mutazioni bialleliche in CHST14 , codificante D4ST1, un gene a singolo esone che codifica carboidrato sulfotransferase 14 o dermatan 4- O -sulfotransferase 1, un enzima coinvolto nella biosintesi del dermatan solfato di GAG.

EDS tipo Miopatico (mEDS)

• Eredità

Autosomica dominante o autosomica recessiva

• Criteri principali

1. Ipotonia muscolare congenita e / o atrofia muscolare, che migliora con l'età 41

2. Contratture articolari prossimali (ginocchio, anca e gomito) 42

3. Ipermobilità delle articolazioni distali

• Criteri minori

1. Pelle morbida e pastosa

2. Cicatrici atrofiche

3. Ritardo dello sviluppo motorio

4. Miopatia sulla biopsia muscolare

• Criteri clinici minimi indicativi per mEDS:

• - Principio principale (1): ipotonia muscolare congenita che migliora con l'età

Più

• - O: un altro criterio importante

• - E / o: tre criteri minori

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

• Base molecolare

MEDS è causata da mutazioni eterozigoti o bialleliche in COL12A1 , tipo di codifica XII collagen. Il fenotipo clinico si sovrappone molto bene con miopatie di tipo VI di tipo collagene, cioè miopatia di Betlemme e distrofia muscolare congenita di Ullrich. Al momento non è noto se altri geni, ancora da scoprire, siano associati a questo fenotipo.

• Verifica della diagnosi

Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genico che include COL12A1 è indicato. Un tale pannello genetico include anche altri geni associati a fenotipi che si sovrappongono clinicamente con il mEDS, come COL6A1, COL6A2, COL6A3 . In alternativa, WES può essere eseguita. Quando viene identificata una mutazione causale, o solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento di CNV per identificare ampie delezioni o duplicazioni in questi geni.

L'assenza di questi dati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni profonde profonde) possono non essere scoperti da tecniche molecolari diagnostiche standard e altri, ancora da scoprire, possono essere associati a questo fenotipo. Nel caso in cui non siano identificate mutazioni COL12A1 , devono essere prese in considerazione diagnosi alternative, in particolare la Distrofia Muscolare Congenita Ullrich correlata al VI e la Miopatia di Betlemm.

EDS Tipo Periodontite (pEDS)

• Eredità

Autosomica dominante

• Criteri principali

• - Parodontite severa e intrattabile di esordio precoce (infanzia o adolescenza)

• - Mancanza di gengiva attaccata

• - placche del Pretibio

• - Storia familiare di un parente di primo grado che soddisfa i criteri clinici

• Criteri minori

• - Lividi facili

• - Ipermobilità articolare, principalmente articolazioni distali

• - Iperextensibility della pelle 40 e fragilità, cicatrici anormali (ampie o atrofiche)

• - Aumento del tasso di infezioni

• - Ernie

• - Caratteristiche facciali marfanoidi

• - Acrogeria

• - Vascolarizzazione prominente

• Criteri minimi indicativi per pED:

• - Principio principale (1): parodontite severa e intrattabile ad esordio precoce (infanzia o adolescenza)

• - OR criterio principale (2): mancanza di gengiva attaccata

Più

• - Almeno altri due criteri principali e un criterio minore

Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.

• Base molecolare

Il PEDS è causato da mutazioni di guadagno di funzione eterozigoti in C1R o C1S , codificanti le subunità C1r e C1 del primo componente della via classica del complemento.

• Verifica della diagnosi

Identificazione di mutazioni note o compatibili mediante analisi sequenziale di C1R e C1S . Grandi delezioni o mutazioni nulle che rimuovono completamente la funzione proteica C1r o C1s non causano il PEDS.

Al momento non è possibile stabilire se l'assenza di una C1R o C1S escluda la diagnosi perché l'esperienza con la diagnosi molecolare è limitata.

OSSERVAZIONI CONCLUSIVE

Speriamo che i nuovi criteri internazionali EDS servano come un nuovo standard, anche se provvisorio, per la diagnosi di EDS. La nostra proposta ha lo scopo di facilitare diagnosi accurate e tempestive e migliorare l'uniformità diagnostica per scopi clinici e di ricerca, consulenza genetica, gestione, studi di storia naturale e identificazione di potenziali aree di ricerca. La futura revisione di questa classificazione EDS sarà pianificata nell'ambito del consorzio internazionale EDS e della società Ehlers-Danlos.

RINGRAZIAMENTI

Siamo molto grati per la collaborazione di molti pazienti e delle loro famiglie in tutto il mondo. Ringraziamo il Professor Stephen Robertson e il supporto di PVNH per il loro aiuto con PVNH-EDS. Desideriamo inoltre riconoscere i contributi di molti professionisti e laici allo stesso modo. Vorremmo ringraziare i nostri generosi sponsor, tra cui la Fondazione nazionale Ehlers-Danlos, l'Ehlers-Danlos Support UK e la Ehlers-Danlos Society. Fransiska Malfait è Senior Clinical Investigator presso il Fondo per la ricerca scientifica nelle Fiandre.

Note finali

1. 1

L'estensibilità della pelle deve essere misurata pizzicando e sollevando gli strati cutanei e sottocutanei della pelle sulla superficie del volare al centro dell'avambraccio non dominante come descritto in Remvig et al. [ 2009]. La pelle è iperestensibile se può essere allungata su un cut-off standardizzato in tre delle seguenti aree: 1,5 cm per la parte distale degli avambracci e il dorso delle mani; 3 cm per collo, gomito e ginocchia.

1. 2

Cicatrici anomale può variare in gravità. La maggior parte dei pazienti ha cicatrici atrofiche estese in numerosi siti (Figura 1 ). Questi possono a volte essere emosiderotici. Una minoranza di pazienti è più lievemente colpita.

1. 3

GJH è valutato secondo il punteggio Beighton; un punteggio Beighton di ≥5 è considerato positivo per la presenza di GJH (Fig. 2 ). Poiché il lassismo diminuisce con l'età, i pazienti con un punteggio di Beighton <5/9 possono essere considerati positivi sulla base delle loro osservazioni storiche (vedere "questionario in cinque punti (5PQ)" (Tabella III ).

1. 4

Lividi facili possono verificarsi in qualsiasi parte del corpo, compresi siti insoliti. L'area pretibiale spesso rimane macchiata di emosiderina da precedenti lividi.

1. 5

L'anormalità soggettiva della struttura della pelle è apprezzabile toccando la pelle.

1. 6

Gli pseudotumori molluscoidi sono lesioni carnose associate a cicatrici, che si trovano sopra punti di pressione (ad es. Gomito, dita).

1. 7

Gli sferoidi sottocutanei (Fig. 1 E) sono piccoli corpi sferici, spesso mobili e palpabili sugli avambracci e sugli stinchi. Gli sferoidi possono essere calcificati e rilevabili radiologicamente.

1. 8

Le pieghe epicantali sono spesso presenti nell'infanzia, ma possono anche essere viste negli adulti.

1. 9

Per le definizioni di GJH e iperestensibilità cutanea, vedere i criteri per "EDS classico".

1. 10

I problemi valvolari-cardiaci sono stati riportati in tutti gli individui adulti colpiti, ma erano assenti nei due bambini riportati (entrambi <10 anni di età).

1. 11

Per la definizione di iperestensibilità cutanea, vedere i criteri per "EDS classico".

1. 12

Se sono presenti caratteristiche marfanoidi, prendere in considerazione altre condizioni quali: sindrome di Marfan, sindrome di Loeys-Dietz, aracnodattilia contratta congenita, sindrome di Shprintzen-Goldberg, sindrome di Stickler, omocistinuria, neoplasia endocrina multipla di tipo 2B e disordini aneurismatici aortici toracici familiari [Pyeritz and Loeys, 2012 ]. Il test molecolare per molte di queste condizioni è clinicamente disponibile.

1. 13

Mentre la morbidezza e la consistenza della pelle rimangono soggettive, è spesso molto importante in alcuni individui e utile quando presente ma non quantificabile; raccomandiamo quindi una soglia alta per la positività.

1. 14

Estensibilità della pelle misurata pizzicando e sollevando gli strati cutanei e sottocutanei della pelle sulla superficie del volare al centro dell'avambraccio non dominante come descritto in Remvig et al. [ 2009 ]. L'estensibilità della pelle di> 1,5 cm è considerata l'estremità superiore della norma. È probabile che l'iperestensibilità della pelle nelle hED si sovrapponga significativamente a quella della pelle "normale". Pertanto, l'estensibilità di oltre 1,5 cm è "positiva". Se l'estensibilità> 2,0 cm è presente soprattutto in combinazione con altre caratteristiche cutanee, come cicatrici papiracee, pseudotumori molluscoidi e / o sferoidi sottocutanei, considerare altri tipi di EDS come possibili diagnosi alternative ( principalmente CEDS e EDS di tipo classico).

1. 15

Le papule piezogeniche sono ernie di grasso sottocutaneo spesso dimostrabili nel tallone quando sono in piedi (figura 3 ). È considerato non comune nei bambini, ma può essere trovato negli adulti con una storia di sopravvivenza prolungata (occupazionale), maratoneti o sollevatori di pesi [Poppe and Hamm, 2013 ] Tuttavia, in uno studio di sesso ed età di 29 pazienti con EDS olandesi, papule piezogeniche sono state trovate nel 34,5% ma nessuna nel gruppo di controllo [Kahana et al., 1987 ].

1. 16

Le cicatrici atrofiche sono definite cicatrici da lacerazioni traumatiche lineari o interventi chirurgici singoli insolitamente superficiali (cioè sottili e incavati) e / o più larghi della ferita originaria a causa di riparazione alterata e successiva ipotrofia dermica. Le cicatrici atrofiche come risultato di incisioni multiple, infezioni della ferita o condizioni infiammatorie (come infezioni virali, acne cistica, ecc.) Non devono essere considerate. Le incisioni ellittiche (ad es. Per la rimozione dei nevi) possono essere difficili da valutare senza conoscere la dimensione della ferita originale. La vera fragilità della pelle, come la propensione ad avere una ferita aperta a causa di un trauma triviale, non è una caratteristica tipica delle hEDS. La cicatrizzazione atrofica nelle hED è da lieve a moderatamente diversa da quella solitamente considerata tipica del cEDS (Figura 1 ).

1. 17

Comprende la storia dell'affollamento dentale o dell'intervento ortodontico per correggere tali problemi. Entrambe le condizioni devono essere positive per soddisfare questo criterio.

1. 18

Alcuni studi non mostrano alcun aumento della frequenza di MVP clinicamente significativo [Dolan et al., 1997 ; McDonnell et al., 2006 ; Atzinger et al., 2011 ] e altri mostrano una frequenza MVP del 28-67% tra i pazienti con HEDS [Camerota et al., 2014 ; Kozanoglu et al., 2016 ]. Questa caratteristica è inclusa nei criteri diagnostici perché può essere un marker di lassità del tessuto connettivo, ma di solito non è clinicamente significativa nei pazienti con hEDS.

1. 19

"Dislocazione" è definita come spostamento di un osso fuori dalla cavità articolare (o fuori dalla posizione normale nel caso di ossa sesamoidi come la rotula), sufficientemente grave da limitare il movimento dell'articolazione e che richiede una riduzione manuale.

1. 20

Si riferisce ai siti indipendentemente dalla lateralità. Ad esempio, l'instabilità rotulea destra e sinistra valgono come due. L'instabilità dovrebbe essere valutata e determinata da un professionista qualificato utilizzando le linee guida raccomandate.

1. 21

Tutti i pazienti aEDS ​​riportati presentavano lussazione dell'anca bilaterale congenita. È noto che un paziente di aEDS, che non è stato diagnosticato a livello molecolare, ha avuto una lussazione unilaterale dell'anca congenita [Byers et al., Comunicazione personale].

1. 22

Per la definizione di GJH, vedere i criteri per "EDS classico".

1. 23

Le caratteristiche craniofacciali includono: occhi prominenti e sporgenti con palpebre gonfie ed edematose e eccessiva pelle periorbitale, pieghe epicantali, rime palpebrali cadenti, sclere blu, fontanelle grandi e / o ampie suture craniche, chiusura ritardata di fontanelle e mento ipoplastico.

1. 24

Le complicanze riferite perinatali dovute alla fragilità del tessuto connettivo includono: fratture congenite del cranio, emorragia intracerebrale, cordone ombelicale friabile, strappi cutanee congenite, pneumotorace neonatale.

1. 25

Per la definizione di GJH, vedere i criteri per "EDS classico".

1. 26

La maggior parte dei pazienti identificati fino ad oggi mostra un fenotipo grave, riconoscibile dalla nascita o dai primi mesi di vita. Recentemente sono state descritte forme più lievi della condizione.

1. 27

L'ipotonia muscolare può essere molto pronunciata e portare a uno sviluppo motorio lordo ritardato. Questa condizione deve essere considerata nella diagnosi differenziale iniziale di un neonato floscio. L'allenamento neuromuscolare è comunque normale.

1. 28

La cifoscoliosi è solitamente presente alla nascita o si sviluppa nell'infanzia. Nei pazienti con mutazioni bialleliche di PLOD1 , può essere assente durante l'età adulta.

1. 29

Per le definizioni di GJH e iperestensibilità cutanea, vedere i criteri per "EDS classico".

1. 30

La fragilità sclerale e oculare è stata rimossa dai principali criteri clinici di kEDS- PLOD1 , in quanto la rottura del globo oculare a seguito di un trauma minimo è stata segnalata solo in cinque individui, incluso un paziente con entrambi gli occhi colpiti.

1. 31

Le caratteristiche dismorfiche facciali comprendono: orecchie a basso punto, pieghe epicantali, ragadi palpebrali inclinati verso il basso, sinofisi e palato alto.

1. 32

Per le definizioni di GJH e iperestensibilità cutanea, vedere i criteri per "EDS classico".

1. 33

Le caratteristiche craniofacciali associate alle mutazioni bialleliche di B4GALT7 includono: faccia triangolare, occhi distanziati, proptosi, bocca stretta, orecchie basse, capelli scarsi del cuoio capelluto, dentatura anormale, faccia piatta, fronte ampia, sclerae blu e palatoschisi / uvula bidiforme .

1. 34

I risultati radiografici segnalati associati alle mutazioni bialleliche di B4GALT7 includono: sintomatologia radioulnare, flaring metafisario, osteopenia, sublussazione o lussazione della testa radiale e clavicole corte con ampie estremità mediali.

1. 35

Le caratteristiche craniofacciali associate a mutazioni bialleliche di B3GALT6 includono: ipoplasia midifiale, sporgenza frontale, proptosi o occhi prominenti, sclere blu, rime palpebrali discendenti, ponte nasale abbassato, paletta superiore, orecchi bassi, micrognazia, dentatura anormale, palatoschisi, radi capelli.

1. 36

Le caratteristiche radiografiche associate alle mutazioni bialleliche di B3GALT6 includono: platispondyly, becco anteriore del corpo vertebrale, ilium corto, prominente trocantere minore, displasia acetabolare, flaring metafisario, displasia metafisaria della testa del femore, mal allineamento del gomito, dislocazione della testa radiale, overtubulation, incurvamento delle ossa lunghe , osteoporosi generalizzata, fratture guarite. Craniosinostosi e disostosi radioulnare sono state riportate in un paziente.

1. 37

I reperti radiologici segnalati associati a mutazioni di SLC39A13 bialleliche comprendono: platispondia da lieve a moderata, osteopenia lieve o moderata della colonna vertebrale, ileo piccolo, epifisi femorali prossimali piatte, colli femorali corti e larghi.

1. 38

Caratteristiche craniofacciali caratteristiche: fontanella grande, ipertelorismo, fessure palpebrali corte e scese, sclere blu, naso corto con columella ipoplastica, orecchie basse e rotanti, palato alto, filtro lungo, vermiglio sottile, bocca piccola, micro-retrognazia.

1. 39

Per la definizione di iperestensibilità cutanea, vedere i criteri per "EDS classico".

1. 40

Le caratteristiche fenotipiche nei tre pazienti segnalati con EDS causati da deficit di DSE sembrano essere più miti rispetto a quelli nei pazienti con EDS causati da carenza di D4ST1, ma per confermare questa correlazione è necessario identificare ulteriori pazienti con deficit di DSE.

1. 41

Finora sono state segnalate cinque famiglie: quattro con una condizione autosomica dominante e una con una condizione autosomica recessiva. I fratelli affetti dalla famiglia con condizione autosomica recessiva hanno una forma più grave della condizione rispetto ai pazienti con ereditarietà autosomica dominante [Zou et al., 2014 ].

1. 42

Biopsia muscolare e studi sulla coltura dei fibroblasti cutanei: la diagnosi può essere sospettata in pazienti sottoposti a biopsia muscolare e / o in cui sia stabilita una linea di fibroblasti. Nella forma autosomica recessiva in cui non è presente il collagene XII, l'immunocolorazione ha mostrato assenza di colorazione del collagene XII. In mutazioni missenso che portano a forme autosomiche dominanti, il collagene XII può essere secreto anormalmente. Il pattern miopatico sulla biopsia muscolare può essere suggestivo, ma non è diagnostico. Recentemente, la RM muscolare è stata sviluppata come una tecnica alternativa non invasiva per studiare il coinvolgimento muscolare, tuttavia non è abbastanza specifica per confermare la diagnosi.

Traduzione testo di Nicole Martinelli

Documento originale:

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