La classificazione internazionale 2017 delle sindromi di Ehlers-Danlos
Aggiornamento: 14 dic 2020
Prima pubblicazione Articolo: 17 marzo 2017
Fonte: AJMG- American Journal of Medical Genetics
-Numero speciale: Le sindromi di Ehlers-Danlos: relazioni del consorzio internazionale sulle sindromi di Ehlers-Danlos.
Edizione a cura di: Brad T. Tinkle, Fransiska Malfait, Clair A. Francomano, Peter H. Byers
Volume 175, Numero 1-Marzo 2017 Pagine 8-26
Autori:
Fransiska Malfait,,Clair Francomano,,Peter Byers,,John Belmont,,Britta Berglund,,James Black,,Lara Bloom,,Jessica M. Bowen,,Angela F. Brady,,Nigel P. Burrows,,Marco Castori,,Helen Cohen,,Marina Colombi,,Serwet Demirdas,,Julie De Backer,,Anne De Paepe,,Sylvie Fournel-Gigleux,,Michael Frank,,Neeti Ghali,,Cecilia Giunta,,Rodney Grahame,,Alan Hakim,,Xavier Jeunemaitre,,Diana Johnson,,Birgit Juul-Kristensen,,Ines Kapferer-Seebacher,,Hanadi Kazkaz,,Tomoki Kosho,,Mark E. Lavallee,,Howard Levy,,Roberto Mendoza-Londono,,Melanie Pepin,F. Michael Pope,,Eyal Reinstein,,Leema Robert,,Marianne Rohrbach,,Lynn Sanders,,Glenda J. Sobey,,Tim Van Damme,,Anthony Vandersteen,,Caroline van Mourik,,Nicol Voermans,,Nigel Wheeldon,,Johannes Zschocke,,Brad Tinkle
Astratto
Le sindromi Ehlers-Danlos (EDS) sono un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di disordini ereditari del tessuto connettivo (HCTD) caratterizzati da ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. Negli ultimi due decenni, la Nosologia di Villefranche, che ha delineato sei sottotipi, è stata ampiamente utilizzata come standard per la diagnosi clinica di EDS. Per la maggior parte di questi sottotipi, le mutazioni erano state identificate nei geni codificanti per il collagene o nei geni che codificavano gli enzimi che modificano il collagene. Dalla sua pubblicazione nel 1998, è stato descritto un intero spettro di nuovi sottotipi di EDS e sono state identificate mutazioni in una serie di nuovi geni. Il consorzio internazionale EDS propone una classificazione EDS rivista, che riconosce 13 sottotipi. Per ciascuno dei sottotipi, proponiamo una serie di criteri clinici che sono suggestivi per la diagnosi. Tuttavia, in considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS, e della sovrapposizione clinica tra sottotipi EDS, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva di tutti i sottotipi EDS, ad eccezione del tipo ipermobile, si basa sulla conferma molecolare con identificazione di (a) varianti genetiche causali. Abbiamo anche rivisto i criteri clinici per l'EDS ipermobile al fine di consentire una migliore distinzione da altri disturbi di ipermobilità articolare. Per soddisfare le esigenze di ricerca, proponiamo anche uno schema patogenetico, che raggruppa sottotipi di EDS per i quali le proteine causali funzionano all'interno dello stesso percorso. Ci auguriamo che la revisione della classificazione internazionale dell'ED servirà come nuovo standard per la diagnosi dell'EDS e fornirà un quadro per futuri scopi di ricerca. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.
INTRODUZIONE
Le sindromi Ehlers-Danlos (EDS) sono un gruppo eterogeneo di alterazioni ereditarie del tessuto connettivo (HCTD) caratterizzate da ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. L'eterogeneità clinica e genetica di questa condizione è stata a lungo riconosciuta. La "Nosologia di Berlino" del 1988 ha riconosciuto 11 sottotipi, definiti da numeri romani, basati su riscontri clinici e modalità di ereditarietà [Beighton et al., 1988]. L'interpretazione soggettiva di diversi segni clinici semiquantitativi, come ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea, fragilità tessutale e lividi, tuttavia, ha portato a incertezza clinica, confusione diagnostica per quanto riguarda il tipo di EDS e l'inclusione di condizioni fenotipicamente simili sotto la diagnosi ampia di EDS. Con la delucidazione delle basi biochimiche e molecolari di molti di questi tipi di EDS, una classificazione rivista, la "Nosologia di Villefranche", è stata pubblicata nel 1998 [Beighton et al., 1998]. Questa classificazione delineava sei sottotipi, per i quali sono stati definiti i criteri clinici maggiori e minori, e che includevano le basi biochimiche e molecolari, quando note. I numeri romani sono stati sostituiti da un nome descrittivo, che ha catturato le manifestazioni caratteristiche di ogni tipo. Un presupposto di fondo era che la maggior parte, se non tutti, di questi tipi di EDS erano una conseguenza delle alterazioni nei geni del collagene fibrillare o nei geni che codificano i modificatori del collagene.
Con la delucidazione delle basi biochimiche e molecolari di molti di questi tipi di EDS, una classificazione rivista, la "Nosologia di Villefranche", è stata pubblicata nel 1998. Questa classificazione delineava sei sottotipi, per i quali sono stati definiti criteri clinici maggiori e minori e che includevano la base biochimica e molecolare, quando nota.
Negli ultimi due decenni la Nosologia di Villefranche ha raggiunto il suo scopo ed è stata ampiamente utilizzata come standard per la diagnosi clinica dell'EDS e per la ricerca clinica su vari aspetti di queste condizioni. Tuttavia, dalla sua pubblicazione, è stato descritto un intero spettro di nuovi sottotipi di EDS, e con l'avvento delle strutture di sequenziamento di prossima generazione (NGS), sono state identificate mutazioni in una serie di nuovi geni, che non sono sempre, a prima vista , coinvolto nella biosintesi e / o nella struttura del collagene. Come tale, la classificazione di Villefranche sta mostrando la sua età. Inoltre, nella persistente mancanza di un difetto genetico, c'è un disperato bisogno di una migliore definizione clinica del tipo ipermobile di EDS e la sua delineazione da altri disordini di ipermobilità. Pertanto, abbiamo intrapreso una revisione completa della letteratura relativa all'EDS,
LA CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE 2017 PER LE SINDROMI DI EHLERS-DANLOS
La nuova classificazione riconosce 13 sottotipi, come indicato nella Tabella I . Dopo un'attenta discussione sull'opportunità di mantenere una classificazione clinica rispetto a una classificazione genetica, proponiamo di mantenere una classificazione clinica, in cui vengono mantenuti i nomi descrittivi precedentemente stabiliti, poiché sono generalmente accettati e ampiamente utilizzati nella comunità medica, scientifica e dei pazienti . Per i fenotipi di EDS appena definiti, proponiamo un nuovo descrittore che cattura le manifestazioni caratteristiche del fenotipo.
Tabella I. Classificazione clinica delle sindromi di Ehlers-Danlos, del modello di ereditarietà e della base genetica
Abbiamo incluso tutti i fenotipi che presentano le caratteristiche cliniche di base dell'EDS, ossia ipermobilità articolare, iperestensibilità cutanea e fragilità dei tessuti. In particolare, tali caratteristiche dovrebbero distinguere il tipo ipermobile ridefinito (EDS ipermobile, hEDS) da altri disturbi di ipermobilità articolare ( vedi anche " Un quadro per la classificazione dell'ipermobilità e delle condizioni correlate " di Castori et al., ) . Alcuni fenotipi si sovrappongono clinicamente con altri HCTD, come "EDS miopatica", che è causata da mutazioni eterozigoti o bialleliche in COL12A1 ( mEDS) e che si sovrappone clinicamente con la miopatia di Bethlem e "EDS spondiloplastica" causata da mutazioni B3GALT6 bialleliche (spEDS-B3GALT6 ), che si sovrappone clinicamente con la displasia spondilo-epimetafisaria con lassità articolare di tipo I (SEMD-JL1). Poiché molti pazienti con queste condizioni sono clinicamente sospettati di avere una forma di EDS, riteniamo che l'inclusione nella classificazione EDS sia giustificata. Questo è anche il caso della sindrome della -Cornea fragile-. Al momento non abbiamo mantenuto l'eterotopia periventricolare periventricolare filamentaria (PVNH) correlata alla filamino-A con le caratteristiche dell'EDS all'interno della classificazione, poiché la maggior parte dei pazienti è presente principalmente con un fenotipo neurologico. Una minoranza di pazienti ha caratteristiche diverse di un HCTD, che possono includere aneurismi potenzialmente letali, tuttavia non vi sono dati pubblicati sufficienti per differenziare e prognosticare in modo affidabile il PVNH dal PVNH-EDS.
Raccomandiamo che l'inclusione o l'esclusione di queste condizioni nella classificazione EDS sia rivista negli anni futuri, quando saranno disponibili maggiori informazioni.
In linea con la Nosologia Villefranche del 1997, proponiamo una serie di criteri clinici maggiori e minori per ogni sottotipo EDS. Un criterio importante ha un'elevata specificità diagnostica poiché è presente nella grande maggioranza degli individui affetti e / o è caratteristico del disturbo e consente la differenziazione da altri sottotipi EDS e / o altri HCTD. Un criterio minore è un segno di minore specificità diagnostica, ma la sua presenza supporta la diagnosi. Per ciascuno dei sottotipi, abbiamo definito criteri clinici minimi maggiori o minori che sono indicativi per la diagnosi di un sottotipo specifico. Tuttavia, in considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS e della sovrapposizione clinica tra molti di questi sottotipi, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva dipendeper tutti i sottotipi, ad eccezione di hEDS, sulla conferma molecolare con identificazione di (a) variante (e) causativa nel rispettivo gene. Una diagnosi molecolare è estremamente importante ai fini del counseling, poiché consente di confermare la diagnosi precisa e fornisce informazioni sul modello di ereditarietà, sul rischio di recidiva e sulla prognosi e può guidare la gestione. Inoltre, consente la formazione di coorti omogenee per scopi di ricerca e futuri interventi terapeutici. Poiché la base genetica di hEDS è ancora sconosciuta, la diagnosi di questo sottotipo si basa sui risultati clinici, come delineato nei criteri rivisti per le hEDS.
In considerazione della vasta eterogeneità genetica e variabilità fenotipica dei sottotipi EDS e della sovrapposizione clinica tra molti di questi sottotipi, ma anche con altri HCTD, la diagnosi definitiva si basa su tutti i sottotipi, ad eccezione di hEDS, sulla conferma molecolare con identificazione di (a ) varianti causali nel rispettivo gene.
Le strategie diagnostiche molecolari dovrebbero basarsi su tecnologie NGS, che offrono il potenziale per il sequenziamento parallelo di più geni. Riqualificazione mirata di un pannello di geni, ad esempio COL5A1, COL5A2, COL1A1 e COL1A2, è un approccio tempo-costo-efficace per la diagnosi molecolare dell'EDS geneticamente eterogeneo. Quando non viene identificata alcuna mutazione (o nel caso di una condizione autosomica recessiva solo una mutazione), questo approccio deve essere integrato con una strategia di rilevamento della variante numero di copie (CNV) per identificare ampie delezioni o duplicazioni, ad esempio Amplificazione della sonda dipendente da Ligazione multipla ( MLPA), qPCR o analisi dell'array mirato. In alternativa, o in una seconda fase, è possibile utilizzare le sequenze dell'intero sequenziamento dell'esoma (WES) o del sequenziamento dell'intero genoma (WGS) e dell'RNA, con l'analisi dei dati che inizialmente si concentra sui geni di interesse per un sottotipo EDS specifico. In assenza dell'identificazione di una mutazione causale, questo approccio consente di estendere l'analisi ad altri geni all'interno del genoma.
La pelle atrofica / cicatrici allargate viste in EDS ipermobile rispetto al classico EDS.
EDS Ipermobile-Cicatrice post-traumatica, atrofica e allargata in un giovane ( A ). Lo stiramento della pelle tra le dita dell'esaminatore rivela una lieve atrofia del derma sottostante ( B ). Un'ulteriore cicatrice atrofica e allargata dovuta alla guarigione della ferita si ripresenta dopo l'escissione di un nevo melanocitario in una giovane donna ( C ).
EDS classica-Tipica cicatrice papiracea ed emosiderica dopo riapertura della ferita ripetitiva e pseudotumore molluscoide in un uomo adulto ( D ). Papiracea, ma non emosiderica e ha acquisito la cutis laxa in una giovane donna ( E ). Sferoide sottocutaneo ( F ). Enorme pseudotumore molluscoide del gomito (G ).
L'interpretazione delle varianti di significato incerto (VUS), in particolare le varianti missense, dovrebbe includere la correlazione con il fenotipo clinico completo. In linea con le linee guida ACMG, le varianti supportate da alcune prove di patogenicità (ad esempio, alta in silicopunteggi, presenza in un dominio funzionalmente attivo) possono essere considerati "probabili patogeni". Gli studi di segregazione familiare possono aiutare a interpretare la patogenicità della variante e, per alcuni geni, sono disponibili test proteici ultrastrutturali, biochimici e / o funzionali, come descritto di seguito . Gli individui che ospitano una tale variante "probabile patogenica" dovrebbero essere seguiti clinicamente. Il counseling iniziale per tali pazienti dovrebbe indicare che il vero significato della variante non sarà noto fino a quando questi test aggiuntivi non saranno completati. A più lungo termine, è probabile che l'assegnazione della patogenicità sia facilitata dai dati provenienti da progetti su larga scala di sequenziamento del genoma in pazienti e coorti di controllo [Weerakkody et al., 2016 ].
Per i pazienti che soddisfano l'insieme dei requisiti clinici minimi per un sottotipo EDS specifico, ma (i) che non hanno accesso alla conferma molecolare; (ii) in cui uno o più VUS è / sono identificati in uno dei geni specifici del sottotipo EDS; o (iii) in cui non sono state identificate varianti causative in nessuno dei geni specifici del sottotipo EDS, può essere fatta una "diagnosi clinica provvisoria" di un sottotipo EDS e i pazienti devono essere seguiti clinicamente. Tuttavia, dovrebbero essere prese in considerazione diagnosi alternative e quindi test molecolari ampliati.
MECCANISMI PATOGENETICI ALLA BASE DELLE SINDROMI DI EHLERS-DANLOS Mentre la proposta di classificazione clinicamente orientata mira ad essere user-friendly per il non specialista, e offre ai pazienti e ai loro familiari una diagnosi "descrittiva" con la quale può identificarsi, una classificazione genetica fornisce un quadro migliore per la ricerca scopi e per lo sviluppo di future strategie di trattamento. Per soddisfare sia le esigenze cliniche che di ricerca, proponiamo, oltre alla classificazione clinica, uno schema patogenetico, che raggruppa sottotipi EDS per i quali le proteine, codificate dai geni causativi, funzionano all'interno della stessa via, e che probabilmente hanno condiviso meccanismi patogenetici, basati sulle conoscenze attuali (tab. II). Un simile raggruppamento di sottotipi di osteogenesi imperfetta (OI) per funzione genica è stato proposto ed è ampiamente adattato in ambito clinico e di ricerca.
Tabella II. Raggruppamento delle sindromi di Ehlers-Danlos secondo i meccanismi genetici e patogenetici sottostanti
CLASSIFICAZIONE DELLE EDS
EDS tipo Classico (cEDS)
Eredità
Autosomica dominante
Criteri principali
Iperestensibilità cutanea 1 e cicatrizzazione atrofica 2
Ipermobilità articolare generalizzata (GJH) 3
Criteri minori
Lividi facili 4
Pelle morbida e pastosa 5
Fragilità della pelle (o scissione traumatica)
Pseudotumori molluscoidi 6
Sferoidi sottocutanei 7
Ernia (o storia della stessa)
Pieghe epicantali 8
Complicazioni di ipermobilità articolare (es. Distorsioni, lussazione / sublussazione, dolore, piede piatto flessibile)
Storia familiare di un parente di primo grado che soddisfa i criteri clinici
Criteri minimi indicativi per i cED:
- Principio principale (1): iperestensibilità cutanea e cicatrizzazione atrofica
Più
- O criterio principale (2): GJH
- E / o: almeno tre criteri minori
Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.
Base molecolare
Più del 90% dei pazienti affetti da cEDS presenta una mutazione eterozigote in uno dei geni codificanti per il collagene di tipo V ( COL5A1 e COL5A2 ) [ Symoens et al., 2012 ; Ritelli et al., 2013 ; Zoppi et al., 2015 ] ( vedi anche "Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo classico", di Bowen et al., Questo numero ). Raramente, mutazioni specifiche nei geni che codificano per il collagene di tipo I possono essere associate a un fenotipo cEDS. Questi includono la sostituzione eterozigote COL1A1 c.934C> T, p. (Arg312Cys) [Malfait et al., 2007a ]. I pazienti che ospitano questa mutazione sono particolarmente a rischio di rottura vascolare, mentre i pazienti ospitano altri COL1A1le sostituzioni da arginina a cisteina sono associate ad altri fenotipi specifici ( vedi anche "Sindromi di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., questo numero ). Sodio dodecil solfato L'elettroforesi su gel di poliacrilammide (SDS PAGE) dimostra la migrazione di una banda extra nella frazione cellulare, e talvolta anche nella frazione media. Questa banda, che scompare dopo la riduzione con β-mercaptoetanolo, consiste in catene α legate al disolfuro [Malfait et al., 2007b ]. Inoltre, mutazioni bialleliche di COL1A2 che portano alla completa assenza della catena di collagene proα2 (I) possono anche presentare un fenotipo simile all'EDS, ma questi pazienti sono a rischio di sviluppare gravi problemi valvolari-cardiaci. Inoltre, l'ereditarietà di questa condizione è autosomica recessiva (vedi anche "EDS cardiaco-valvolare", di seguito, e "Sindromi di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., questo numero ). SDS PAGE dimostra la completa assenza di (proc) 2 catene di collagene di tipo I (pro) estratto dal derma [Schwarze et al., 2004 ; Malfait et al., 2006 ].
Verifica della diagnosi clinica Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genetico che include almeno i geni COL5A1 , COL5A2, COL1A1 e COL1A2 , o da WES o WGS, è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.In caso di indisponibilità dei test genetici, i risultati della microscopia elettronica a trasmissione (TEM) dei fiori di collagene sulla biopsia cutanea possono supportare la diagnosi clinica, ma non possono confermarla.L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, devono essere prese in considerazione diagnosi alternative in assenza di (a) mutazione COL5A1 , COL5A2, COL1A1 o COL1A2 .
Più del 90% dei pazienti affetti da cEDS ospita una mutazione eterozigote in uno dei geni codificanti per il collagene di tipo V ( COL5A1 e COL5A2 ).
EDS di tipo Simil-Classico (Classical-Like) (clEDS)
Eredità
Autosomico recessivo
Criteri principali
Iperestensibilità della pelle, 9 con texture della pelle vellutata e assenza di cicatrici atrofiche
GJH 9 con o senza lussazioni ricorrenti (più comunemente spalla e caviglia)
Pelle facilmente ammaccabile / ecchimosi spontanee
Criteri minori
Deformità del piede: avampiede largo e paffuto, brachidattilia con pelle eccessiva; pes planus; alluce valgo; papule piezogeniche.
Edema alle gambe in assenza di insufficienza cardiaca
Debolezza muscolare prossimale e distale lieve
Polineuropatia assonale
Atrofia dei muscoli nelle mani e nei piedi
Mani acrogeniche, dita a martelletto, clinodattilia, brachidattilia
prolasso Vaginale / utero / rettale
Criteri minimi indicativi :
- Tutti e tre i criteri principali E una storia familiare compatibile con trasmissione autosomica recessiva.
Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.
Base molecolare
Cleds è causata da una completa mancanza di Tenascina XB (TNX) dovuta a mutazioni bialleliche del TNXB , che portano al decadimento del mRNA mediato da sciocchezze o alla delezione biallelica del TNXB . Di conseguenza la proteina TNX è completamente assente. TNXB è l'unico gene associato a cled.
Verifica della diagnosi
L'analisi molecolare del gene TNXB deve essere utilizzata come test di conferma standard. Le difficoltà nel test del DNA sono legate alla presenza di uno pseudogene ( TNXA ), che è più del 97% identico all'estremità 3 del TNXB (esoni 32-44). Con la sola eccezione dell'esone 35, che mostra parzialmente una sequenza specifica di TNXB , le sequenze di esoni e di introni in questa regione sono identiche o quasi identiche sia nel gene che nello pseudogene. Ciò ha implicazioni sia per l'analisi di sequenziamento che per l'eliminazione / duplicazione.
Per l'analisi sequenziale di TNXB , sono consigliati due approcci.
Sequenziamento di Sanger dell'intero gene TNXB .
Sequenziamento di prossima generazione del sequenziamento TNXB + Sanger della regione dello pseudogene.
Entrambi gli approcci richiederanno un'analisi di sequenza della regione dello pseudogene-omologo in alcuni grandi ampliconi multi-esone.
Se nessuna o una sola mutazione causativa è identificata mediante sequenziamento classico, è necessario aggiungere ulteriori metodi che consentano il rilevamento di grandi delezioni / duplicazioni. Finora nessun metodo è in grado di rilevare specificamente CNV TNXB negli esoni altamente omologhi 32-34 e 36-44. L'analisi CNV dell'esone 35 è attualmente utilizzata per rilevare delezioni in questa regione, inclusa la delezione di 30 kb precedentemente descritta da Schalkwijk et al. [ 2001 ].
TNX, una grande glicoproteina a matrice extracellulare da 450 kDa, secreta dai fibroblasti cutanei, può essere rilevata con anticorpi diretti contro la sua estremità carbossiterminale. I pazienti con cled sono completamente impoveriti della proteina TNX nel siero. Ci riferiamo alla carta di Schalkwijk et al. [ 2001] per informazioni più dettagliate sul metodo utilizzato per rilevare TNX.
L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, le diagnosi alternative dovrebbero essere considerate in assenza di una mutazione TNXB .
EDS cardio-valvolare (cvEDS)
Eredità
Autosomica recessiva
Criteri principali
Gravi problemi cardiaci-valvolari progressivi (valvola aortica, valvola mitrale) 10
Coinvolgimento della pelle: iperestensibilità della pelle, 11 cicatrici atrofiche, pelle sottile, lividi facili
Ipermobilità articolare (generalizzata o limitata a piccole articolazioni)
Criteri minori
Ernia inguinale
Deformità del pectus (in particolare excavatum)
Dislocazioni congiunte
Deformità del piede: pes planus, pes planovalgus, alluce valgo
Criteri minimi indicativi per cvED:
- Criterio maggiore (1): gravi problemi cardiaci-valvolari progressivi
- E una storia familiare compatibile con l'ereditarietà autosomica recessiva
Più
- O: un altro criterio importante
- E / o: almeno due criteri minori
Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.
Base molecolare
cvEDS è causato da una completa mancanza della catena proα2 del collagene di tipo I dovuta a mutazioni bialleliche COL1A2 , che portano al decadimento del mRNA mediato da sciocchezze. COL1A2 è l'unico gene associato a cvEDS.
Verifica della diagnosi
Lo screening molecolare mediante sequenziamento di SANGER di COL1A2 o resequencing mirato di un pannello genico che include COL1A2 è indicato. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.
In caso di indisponibilità dei test genetici, la SDS PAGE dimostra l'assenza totale di catene (proc) α2 (I) di collagene.
Considerando che l'assenza di questi risultati biochimici confermativi consente di escludere la diagnosi di cvED, l'assenza di questi dati genetici confermativi non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni profonde profonde) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard.
EDS Vascolare (vEDS)
Eredità
Autosomica dominante
Criteri principali
Storia familiare di vEDS con variante causativa documentata in COL3A1
Rottura arteriosa in giovane età
Perforazione del colon sigmoideo spontaneo in assenza di malattia diverticolare nota o altra patologia intestinale
Rottura uterina durante il terzo trimestre in assenza di precedente sezione cesareo e / o grave periparto lacrimale perineo
Formazione della fistola del seno carotideo-cavernoso (CCSF) in assenza di traumi
Criteri minori
Lividi non correlati a traumi identificati e / o in siti insoliti come guance e schiena
Pelle sottile e traslucida con maggiore visibilità venosa
Aspetto facciale caratteristico
Pneumotorace spontaneo
Acrogeria
Talipes equinovarus
Lussazione congenita dell'anca
Ipermobilità delle piccole articolazioni
Rottura del tendine e del muscolo
cheratocono
Recessione gengivale e fragilità gengivale
Vene varicose ad esordio precoce (sotto i 30 anni e nullipare se femmine)
Criteri minimi indicativi per VEDS:
Una storia familiare di disturbo, rottura o dissezione arteriosa in individui di età inferiore ai 40 anni, rottura del colon sigmoideo inspiegabile o pneumotorace spontaneo in presenza di altre caratteristiche coerenti con VEDS dovrebbero condurre a studi diagnostici per determinare se l'individuo ha VEDS . I test per VEDS dovrebbero anche essere considerati in presenza di una combinazione delle altre caratteristiche cliniche "minori" sopra elencate.